人类基因组计划揭示，我们基因组中约有1-2%的序列编码功能性蛋白质，而其余98-99%的序列的功能仍然是个谜。研究人员一直试图揭开这些序列的奥秘，本文将阐明我们对这些序列的作用及其对人类健康和疾病的影响的理解。
自2003年4月人类基因组计划（HGP）完成以来，人们曾认为，通过了解由30亿个碱基对（或称“字母对”）组成的人类基因组的完整序列，基因组将成为一本打开的书，研究人员可以利用它精确地揭示人类这种复杂生物体的运作机制，最终找到我们对各种疾病的易感性，加深我们对疾病发生原因的理解，并找到治疗方法。然而，情况变得非常复杂，因为科学家们只破译了其中的一部分（约1-2%），而这部分编码的功能性蛋白质决定了我们的表型。这1-2%的DNA编码功能性蛋白质，遵循分子生物学的中心法则，即DNA首先通过转录过程复制形成RNA，特别是mRNA，然后mRNA通过翻译过程产生蛋白质。用分子生物学家的语言来说，这1-2%的人类基因组编码功能性蛋白质。剩余的98-99%被称为“垃圾DNA”或“暗物质”，它不产生上述任何功能性蛋白质，并且作为“行李”随每个人出生而来。为了解剩余98-99%基因组的作用，美国国家人类基因组研究所（NHGRI）于2003年9月启动了ENCODE（DNA元件百科全书）项目2 。
ENCODE项目的研究结果表明，大部分“暗物质”由非编码DNA序列构成，这些序列作为重要的调控元件，在不同类型的细胞中以及不同的时间点开启或关闭基因。这些调控序列的时空作用机制目前尚不完全清楚，因为有些调控元件距离它们所作用的基因非常遥远，而有些则可能彼此靠近。
早在人类基因组计划启动之前，人们就已经了解人类基因组某些区域的组成，即约8%的人类基因组来源于嵌入我们DNA中的病毒基因组，称为人类内源性逆转录病毒（HERV）³。这些HERV通过作为调控免疫功能基因的调控元件，参与了人类的先天免疫。ENCODE项目的研究结果证实了这8%基因组的功能意义，该项目表明大部分“暗物质”都发挥着调控元件的作用。
除了ENCODE项目的研究成果外，过去二十年的大量研究数据也表明，“暗物质”可能在调控和发育过程中发挥着重要作用。利用全基因组关联研究（GWAS），研究人员发现，大多数非编码DNA区域与常见疾病和性状相关<sup> 4 </sup>，这些区域的变异能够调控多种复杂疾病的发生和严重程度，例如癌症、心脏病、脑部疾病、肥胖症等等<sup> 5,6</sup>。GWAS研究还揭示，基因组中大多数非编码DNA序列会被转录（由DNA转化为RNA，但不进行翻译）成非编码RNA，而这些非编码RNA调控的紊乱会导致不同的致病效应<sup> 7 </sup>。这表明非编码RNA可能在疾病的发生发展中发挥调控作用<sup> 8</sup>。
此外，部分“暗物质”仍以非编码DNA的形式存在，并以增强子的形式发挥调控作用。顾名思义，这些增强子通过增强（增加）细胞内某些蛋白质的表达来发挥作用。最近的一项研究表明，非编码DNA区域的增强子效应会使患者易患复杂的自身免疫性疾病和过敏性疾病，例如炎症性肠病<sup> 9,10</sup>，从而为炎症性疾病的治疗提供了一个新的潜在靶点。“暗物质”中的增强子也与大脑发育有关，小鼠研究表明，这些区域的缺失会导致大脑发育异常<sup> 11,12</sup>。这些研究可能有助于我们更好地理解阿尔茨海默病和帕金森病等复杂的神经系统疾病。“暗物质”也被证实参与了血液癌症<sup> 13</sup>（例如慢性粒细胞白血病 (CML) 和慢性淋巴细胞白血病 (CLL)）的发生发展。
因此，“暗物质”代表了人类基因组中比以前认识到的更重要的部分，并且如上所述，它通过在人类疾病的发展和发作中发挥调节作用，直接影响人类健康。
这是否意味着所有“暗物质”要么转录成非编码RNA，要么作为非编码DNA发挥增强子作用，作为调控元件参与人类各种疾病的易感性、发病和变异？迄今为止的研究表明，这种可能性很大，未来几年的更多研究将有助于我们精确阐明所有“暗物质”的功能，从而发现新的靶点，有望找到治愈人类顽疾的方法。
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参考文献：
1. “人类基因组计划完成：常见问题解答”。美国国家人类基因组研究所 (NHGRI)。可在线访问：https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ，访问日期：2020 年 5 月 17 日。
2. Smith D.，2017。神秘的98%：科学家们试图揭开“暗基因组”的面纱。可在线获取：https ://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html，访问日期：2020年5月17日。
3. Soni R.，2020。《人类与病毒：它们复杂关系的简史及其对 COVID-19 的影响》。《欧洲科学》2020 年 5 月 8 日发布。可在线访问：http://scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19，访问日期：2020 年 5 月 18 日。
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, 等. 系统性定位调控DNA中常见疾病相关变异。Science. 2012年9月7日;337(6099):1190-5。DOI：https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. 已发表的全基因组关联研究目录。http ://www.genome.gov/gwastudies。
6. Hindorff LA, Sethupathy P, 等 2009. 全基因组关联位点对人类疾病和性状的潜在病因学和功能意义。美国国家科学院院刊A辑。2009, 106: 9362-9367。DOI：https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y, 和 Kapranov P. 暗物质 RNA 揭示了全基因组关联研究的谜题。BMC Med 12, 97 (2014)。DOI：https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. 揭示基因组“暗物质”在人类疾病中的作用。J Clin Invest. 2012; 122(5) :1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. 巴布拉罕研究所 2020。《揭示基因组“暗物质”区域如何影响炎症性疾病》。发布于 2020 年 5 月 13 日。可在线访问：https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases，访问日期：2020 年 5 月 14 日。
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. 等. 2020. 11q13.5 风险位点远端增强子促进 Treg 细胞对结肠炎的抑制作用。Nature (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE 等. 2018. 超保守增强子是正常发育所必需的。Cell 172，第 3 期，P491-499.E15，2018 年 1 月 25 日。DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. “暗物质”DNA影响大脑发育 DOI：https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. 暗物质至关重要：利用最暗的DNA区分隐匿性血液癌症 DOI：https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
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