人类基因组计划显示，我们基因组的约 1-2% 产生功能性蛋白质，而其余 98-99% 的作用仍然是谜。 研究人员试图揭开围绕它的奥秘，这篇文章揭示了我们对其作用以及对人类健康和疾病的影响的理解。
自人类基因组计划 (HGP) 于 2003 年 XNUMX 月完成以来1，人们认为，通过了解由 3 亿个碱基对或“字母对”组成的人类基因组的完整序列，基因组将成为一本开放的书，研究人员可以使用它来准确指出作为人类的复杂生物体如何最终将导致发现我们对各种疾病的易感性的作品，增强我们对疾病发生原因的理解并找到治愈它们的方法。 然而，当科学家们只能破译其中的一部分（只有约 1-2%）时，情况变得非常复杂，这部分内容会产生决定我们表型存在的功能性蛋白质。 1-2% 的 DNA 对制造功能性蛋白质的作用遵循分子生物学的中心法则，即 DNA 首先通过称为转录的过程复制以制造 RNA，尤其是 mRNA，然后通过翻译由 mRNA 产生蛋白质。 用分子生物学家的话说，这 1-2% 的人类基因组编码功能性蛋白质。 剩下的 98-99% 被称为“垃圾 DNA”或“暗物质”，它们不产生上述任何功能性蛋白质，并且在人类每次出生时作为“行李”携带。 为了了解基因组剩余 98-99% 的作用，ENCODE（DNA 元素百科全书）项目2 由国家人类基因组研究所 (NHGRI) 于 2003 年 XNUMX 月推出。
ENCODE 项目的研究结果表明，大多数暗物质“由非编码 DNA 序列组成，这些 DNA 序列通过在不同类型的细胞和不同时间点打开和关闭基因来发挥重要的调控元件的作用。 这些调控序列的空间和时间作用仍然不完全清楚，因为其中一些（调控元件）距离它们作用的基因很远，而在其他情况下它们可能靠近在一起。
人类基因组某些区域的组成甚至在人类基因组计划启动之前就已为人所知，因为大约 8% 的人类基因组来自作为人类内源性逆转录病毒 (HERV) 嵌入我们 DNA 中的病毒基因组3. 这些 HERV 通过充当控制免疫功能的基因的调节元件，为人类提供先天免疫。 这 8% 的功能意义得到了 ENCODE 项目的结果的证实，该项目表明大多数“暗物质”作为监管要素发挥作用。
除了 ENCODE 项目的发现外，过去二十年的大量研究数据表明，“暗物质”具有合理的监管和发展作用。 使用全基因组关联研究 (GWAS)，已确定 DNA 的大多数非编码区域与常见疾病和特征相关4 这些区域的变异起到调节大量复杂疾病的发生和严重程度的作用，例如癌症、心脏病、脑部疾病、肥胖症等5,6. GWAS 研究还表明，基因组中的这些非编码 DNA 序列中的大多数被转录（从 DNA 转化为 RNA 但未翻译）为非编码 RNA，并且其调控的扰动导致不同的疾病影响7. 这表明非编码 RNA 在疾病发展中发挥调节作用的能力8.
此外，一些暗物质仍然是非编码 DNA，并以调节方式作为增强子发挥作用。 顾名思义，这些增强子通过增强（增加）细胞中某些蛋白质的表达来发挥作用。 最近的一项研究表明，DNA 非编码区的增强子效应使患者易患复杂的自身免疫性疾病和过敏性疾病，例如炎症性肠病9,10，从而导致确定用于治疗炎症性疾病的新的潜在治疗靶点。 “暗物质”中的增强子也与大脑发育有关，对小鼠的研究表明，这些区域的缺失会导致大脑发育异常11,12. 这些研究可能有助于我们更好地了解阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等复杂的神经系统疾病。 “暗物质”也已被证明在血癌的发展中发挥作用13 如慢性粒细胞白血病（CML）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。
因此，“暗物质”代表了人类基因组的一个重要部分，比以前意识到的更重要，并且通过在上述人类疾病的发展和发作中发挥调节作用直接影响人类健康。
这是否意味着整个“暗物质”要么被转录成非编码 RNA，要么通过充当与人类各种疾病的易感性、发病和变异相关的调控元件而作为非编码 DNA 发挥增强作用？ 迄今为止进行的研究表明，同样的研究具有强大优势，未来几年更多的研究将帮助我们准确描绘整个“暗物质”的功能，这将导致确定新目标，希望找到治愈暗物质的方法。使人类衰弱的疾病。
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参考文献：
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2. Smith D., 2017. 神秘的 98%：科学家希望在“黑暗基因组”上发光。 可在线获取 https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html 17 年 2020 月 XNUMX 日访问。
3. Soni R.，2020 年。人类与病毒：其复杂关系简史及其对 COVID-19 的影响。 Scientific European 于 08 年 2020 月 XNUMX 日发布。可在线获取： https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 18 年 2020 月 XNUMX 日访问。
4. Maurano MT、Humbert R、Rynes E 等。 调控 DNA 中常见疾病相关变异的系统定位。 科学。 2012 年 7 月 337 日；6099(1190)：5-XNUMX。 DOI： https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. 已发表的全基因组关联研究目录。 http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. 全基因组关联位点对人类疾病和特征的潜在病因和功能影响。 Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367。 DOI： https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G、Vyatkin Y 和 Kapranov P。暗物质 RNA 阐明了全基因组关联研究的难题。 BMC Med 12, 97 (2014)。 DOI： https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY。 揭示基因组“暗物质”在人类疾病中的作用。 J 临床投资。 2012年；122（5）：1589-1595。 https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. 巴布拉汉姆研究所 2020。揭示基因组的“暗物质”区域如何影响炎症疾病。 13 年 2020 月 XNUMX 日发布。可在线获取： https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases 14 年 2020 月 XNUMX 日访问。
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. 等。 2020. 风险基因座 11q13.5 的远端增强子促进 Treg 细胞对结肠炎的抑制。 自然 (2020)。 DOI： https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
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12.“暗物质”DNA影响大脑发育DOI： https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
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