SARS-CoV-2 新菌株（导致 COVID-19 的病毒）：“中和抗体”方法能否应对快速突变？

几个新菌株 病毒 have emerged since the pandemic began. New variants were reported as early as February 2020. The current variant that has brought the UK to standstill this Christmas is said to be 70% more infectious. In view of emerging strains, will several vaccines being developed worldwide still be effective enough against the new variants as well? ‘Neutralising Antibody’ approach targeting the 病毒 seems to offer a hopeful option in this current climate of uncertainty. The status is that eight neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 are currently undergoing clinical trials, including trials of ‘antibody cocktails’ aimed at overcoming possibility of the 病毒 developing resistance to a single neutralizing antibody by accumulating spontaneous mutations.

SARS-COV-2 病毒 负责 Covid-19 pandemic belong to the betacoronavirus genus in the coronaviridae family of 病毒。 这 病毒 has a positive-sense RNA genome, meaning the single strand RNA act as messenger RNA while directly translating into viral proteins in the host. The genome of SARS-CoV-2 encodes four structural proteins {spike (S), envelope (E), membrane (M), and nucleocapsid (N)} and 16 non-structural proteins. While the structural proteins play role in receptor recognition on the host cell, membrane fusion, and subsequent viral entry; the non-structural proteins (NSPs) play crucial role in replicative functions such as RNA polymerization by the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp, NSP12). 

值得注意的是，RNA 病毒 polymerases do not have proofreading nuclease activity, meaning there is no mechanism available to check for the errors during transcription or replication. Therefore, 病毒 of this family display extremely high rates of variation or mutation. This drives their genome variability and evolution thereby providing them extreme level of adaptability and helping the 病毒 escape the immunity of the host and developing resistance against the vaccines ^(1,2,3). Obviously, it has always been nature of RNA 病毒, including coronaviruses to undergo mutations in their genome at extremely high rates all the time due to the reasons mentioned above. These replication errors that help the 病毒 overcome negative selection pressure, lead to adaptation of the 病毒. In the long run, more the error rate, more the adaptation. Yet, Covid-19 is the first documented coronavirus pandemic in history. It is the fifth documented pandemic since the 1918’s Spanish flu; all of the earlier four documented pandemics were caused by flu 病毒 ⁽⁴⁾.  

显然，人类冠状病毒在过去 50 年里一直在不断突变和适应。自1966年记录到第一次流行病以来，已经发生过几次流行病。第一个致命的人类 冠状病毒 2002年在中国广东省爆发的疫情是由 变种 SARS-CoV 随后在 2012 年由变异的 MERS-CoV 在沙特阿拉伯流行。 由 SARS-CoV-2 变异引起的当前事件始于 2019 年 XNUMX 月在中国武汉，随后在全球蔓延，成为导致首个冠状病毒大流行 Covid-19 疾病。 现在，有几个子变体分布在不同的大陆。 SARS-CoV-2 还显示出人与动物之间的跨物种传播以及传回人类⁽⁵⁾.

针对人类的疫苗开发 冠状病毒 确实是从2002年疫情之后开始的。几种针对 SARS-CoV 和 MERS-CoV 的疫苗已开发出来并进行了临床前试验，但很少进入人体试验。但他们都没有获得 FDA 的批准 ⁽⁶⁾. 通过使用现有的临床前数据，包括在开发 SARS-CoV 和 MERS-CoV 候选疫苗期间进行的疫苗设计相关数据，这些努力在针对 SARS-CoV-2 的疫苗开发中派上用场 ⁽⁷⁾. 目前，有几种针对 SARS-CoV-2 的疫苗处于非常先进的阶段； 少数已经被批准为 EUA（紧急使用授权）。 英国约有 XNUMX 万高危人群已经接受了辉瑞 (Pfizer) 的治疗 mRNA疫苗。今年圣诞节期间，英国报告了新出现的高传染性 SARS-CoV-2 毒株（或亚毒株）。该变体暂时命名为 VUI-202012/01 或 B117，有 17 个突变，其中一个是刺突蛋白突变。更具传染性并不一定意味着 病毒 对人类来说变得更加危险。人们自然会想知道这些疫苗是否仍然对新变种有效。有人认为，刺突中的单个突变不应使疫苗（“刺突区域”靶向）疫苗无效，但随着突变随着时间的推移而积累，疫苗可能需要微调以适应抗原漂移 ^(8,9)

抗体方法：重新强调中和抗体可能势在必行 

正是在这种背景下，“抗体方法”（涉及“针对 SARS-COV-2 病毒'和'治疗性抗体 Covid-19-associated hyperinflammation’) gains significance. Neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 病毒 and its variants may serve as a ‘ready to use’ passive immunity tool.  

中和抗体 目标 病毒 直接在宿主中，可以提供快速保护，特别是针对任何新出现的变种。该路线尚未显示出太大进展，但有潜力解决快速突变和进化的 SARS-CoV-2 带来的抗原漂移和可能的疫苗不匹配问题 病毒。截至 28 年 2020 月 2 日，八种针对 SARS-CoV-XNUMX 的中和抗体 病毒 （即 LY-CoV555、JS016、REGN-COV2、TY027、BRII-196、BRII-198、CT-P59 和 SCTA01）正在进行临床评估。在这些中和抗体中，LY-CoV555 是 单克隆抗体 (mAb). VIR-7831、LY-CoV016、BGB-DXP593、REGN-COV2 和 CT-P59 是其他正在尝试用作中和抗体的单克隆抗体。 抗体鸡尾酒可以克服对单一中和抗体产生的任何可能的抗性，因此诸如 REGN-COV2、AZD7442 和 COVI-SHIELD 等鸡尾酒也在进行临床试验。 然而，菌株也可能逐渐对鸡尾酒产生抗药性。 此外，可能存在抗体依赖性增强 (ADE) 的风险，因为 抗体 只绑定到 病毒 并且无法中和它们，从而恶化疾病进展 ^(10,11). 需要连续的创新研究工作来解决这些问题。 

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相关文章： COVID-19：“中和抗体”试验在英国开始

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参考文献： 

1. Elena S 和 Sanjuán R.，2005。RNA 高突变率的适应性价值 病毒：将原因与结果分开。 ASM 病毒学杂志。数字编号： https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A. 和 Ziuzia-Graczyk I.，2018 年。DNA 复制的保真度——校对问题。 当前遗传学。 2018 年； 64（5）：985-996。 DOI： https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M.、Marini B. 等人，2020 年。新兴的 SARS-CoV-2 突变热点包括一种新型的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶变体。 Journal of Translational Medicine 第 18 卷，文章编号：179 (2020)。 发布时间：22 年 2020 月 XNUMX 日。DOI： https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y.、Kuo R. 和 Shih H.，2020。COVID-19：历史上第一次记录在案的冠状病毒大流行。 生物医学杂志。 第 43 卷，第 4 期，2020 年 328 月，第 333-XNUMX 页。 DOI： https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. SARS-CoV-2 在水貂养殖场在人类与水貂之间以及再回到人类之间的传播。 科学 10 年 2020 月 5901 日：eabeXNUMX。 DOI： https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., et al., 2020. 冠状病毒疫苗开发：从 SARS 和 MERS 到 COVID-19。 Journal of Biomedical Science 第 27 卷，文章编号：104 (2020)。 发布时间：20 年 2020 月 XNUMX 日。DOI： https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. 正在开发的 SARS-CoV-2 疫苗。 《自然》第 586 卷，第 516-527 页（2020 年）。 发布时间：23 年 2020 月 XNUMX 日。DOI： https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T.、Weeraratne D. 等人，2020 年。可能影响 COVID-19 疫苗开发和抗体治疗的漂移变体的出现。 病原体 2020, 9(5), 324; DOI： https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020。新闻发布会。 Covid-19：在英国发现了新的冠状病毒变种。 16 年 2020 月 XNUMX 日发布。DOI： https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. 卓有成效的中和抗体管道带来了击败 SARS-Cov-2 的希望。 药理学趋势。 第 41 卷，第 11 期，2020 年 815 月，第 829-XNUMX 页。 DOI： https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M.、Ferraro S. 等人，2020 年。抗 SARS-CoV-2 中和单克隆抗体：临床管道。 mAbs 第 12 卷，2020 – 第 1 期。在线发布：15 年 2020 月 XNUMX 日。DOI： https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

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