酮在阿尔茨海默病中的潜在治疗作用

最近一项为期 12 周的试验比较了阿尔茨海默病患者的正常碳水化合物饮食和生酮饮食,结果发现,接受生酮饮食的患者提高了生活质量和日常生活活动能力,同时认知功能指标也有所提高

阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病,会显著降低记忆力并对行为产生负面影响<sup> 1</sup>。大脑中β-淀粉样蛋白斑块的积聚是该病的典型表型,也被认为是其病因。然而,治疗斑块积聚似乎并不能治愈该病,因此人们认为这可能仅仅是该病的一种症状<sup> 1</sup> 。近期研究探索了阿尔茨海默病患者死后脑组织中糖酵解和酮体分解基因表达(葡萄糖和酮体的代谢可以为脑细胞提供能量)之间的联系。

阿尔茨海默病 (AD) 的发展与大脑中葡萄糖利用的减少密切相关1。生酮饮食和补充酮类物质可以缓解 AD 症状,这可能是因为为葡萄糖提供了替代能量来源。

在少突胶质细胞(产生髓鞘以绝缘神经元轴突的细胞)中,糖酵解和酮体分解基因的表达均显著降低1。此外,神经元也表现出酮体分解基因表达的中度下调,但星形胶质细胞(具有多种功能,如结构支持)和小胶质细胞(一种免疫细胞)的酮体分解基因表达并未表现出明显的异常1

编码磷酸果糖激酶的特定基因显著下调<sup> 1</sup>。该酶限制糖酵解速率<sup> 1 </sup>,从而限制葡萄糖的能量释放。因此,利用该酶作用产生的果糖-1,6-二磷酸可能有助于治疗阿尔茨海默病中糖酵解受损,因为它有助于在实验性脓毒症期间维持脑葡萄糖代谢<sup> 2 </sup>。已知果糖-1,6-二磷酸具有神经保护作用<sup> 3</sup>

通过生酮饮食和酮补充剂进行酮类治疗,可能有助于填补阿尔茨海默病(AD)患者脑细胞的能量缺口,因为葡萄糖本身无法满足这些患者的能量需求。一项为期12周的试验比较了AD患者接受正常碳水化合物饮食和生酮饮食的效果,结果发现,接受生酮饮食的患者生活质量和日常生活活动能力均有所提高,认知功能指标也有所改善<sup> 4</sup>。这可能是由于血清中酮类物质β-羟基丁酸的浓度显著升高,从0.2 mmol/L升至0.95 mmol/L,从而为大脑提供了更多能量<sup> 4 </sup>,也可能是由于酮体促进了β-淀粉样蛋白斑块清除蛋白的生成<sup> 5</sup>。在治疗的后半程,生酮饮食带来的疗效有所下降,这被认为是由于试验期间实施了新冠疫情限制措施所致<sup> 4 </sup> 。然而,与对照饮食相比,生酮饮食在试验结束时仍然取得了巨大的优势,并且从试验开始到结束仍然具有总体上较小的积极效果4,这表明其可能用于治疗阿尔茨海默病。

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参考文献:

  1. Saito、ER、Miller、JB、Harari、O 等。 阿尔茨海默病改变了少突胶质细胞糖酵解和酮解基因的表达。 阿尔茨海默氏症. 2021; 113. https://doi.org/10.1002/alz.12310  
  2. Catarina A., Luft C., et al 2018. Fructose-1,6-bisphosphate 保持葡萄糖代谢的完整性并减少实验性脓毒症期间大脑中的活性氧。 大脑研究。 第 1698 卷,1 年 2018 月 54 日,第 61-XNUMX 页。 DOI: https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.06.024 
  3. Seok SM,Kim JM,Park TY,Baik EJ,Lee SH。 Fructose-1,6-bisphosphate 改善脂多糖诱导的血脑屏障功能障碍。 Arch Pharm Res。 2013 年 36 月;9(1149):59-XNUMX。 道: https://doi.org/10.1007/s12272-013-0129-z  Epub 2013 年 20 月 23604722 日。PMID:XNUMX。 
  4. 菲利普斯,MCL,德普雷兹,LM,莫蒂默,GMN et al. 改良生酮饮食治疗阿尔茨海默病的随机交叉试验。 阿尔茨海默病治疗 13, 51 (2021)。 https://doi.org/10.1186/s13195-021-00783-x 
  5. Versele R., Corsi M., 等  2020. 酮体促进淀粉样蛋白-β1-40 人体体外血脑屏障模型的清除。 诠释。 J. Mol。 科学。   21(3),934; DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21030934  

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