自扩增 mRNA (saRNA):下一代疫苗 RNA 平台 

科学生物学自扩增 mRNA (saRNA):下一代疫苗 RNA 平台 

与仅编码靶抗原的常规 mRNA 疫苗不同,自扩增 mRNA (saRNA) 也编码非结构蛋白和启动子,这使得 saRNA 复制子能够在宿主细胞中进行体内转录。 早期结果表明,当以较小剂量给药时,它们的有效性与常规剂量的常规 mRNA 相当。 由于低剂量要求、较少的副作用和较长的作用持续时间,saRNA 似乎是疫苗(包括 mRNA COVID 疫苗 v.2.0)和更新疗法的更好 RNA 平台。 目前还没有基于 saRNA 的疫苗或药物被批准用于人类。 然而,这一领域的重大进展有可能迎来预防和治疗感染和退行性疾病的复兴。  

毋庸置疑,人类在像 COVID 这样的大流行病面前是脆弱的。 我们都经历过它,并以某种方式受到它的影响; 数百万人无法活到第二天早上。 鉴于中国也有大规模的 COVID-19 免疫接种计划,有关北京及其周边地区病例和死亡率激增的最新媒体报道令人担忧。 不能低估做好准备和不懈追求更有效的疫苗和疗法的必要性。  

COVID-19 大流行带来的非同寻常的情况为有前途的 RNA 技术提供了一个过时的机会。 临床试验可以以创纪录的速度完成,基于 mRNA 的 COVID 疫苗、BNT162b2(由辉瑞/BioNTech 制造)和 mRNA-1273(由 Moderna 制造)从监管机构获得 EUA,并在适当的时候在提供保护方面发挥重要作用大流行对人们尤其是欧洲和北美的人们1. 这些 mRNA 疫苗基于合成 RNA 平台。 这允许快速、可扩展和无细胞的工业生产。 但这些并非没有限制,例如高成本、冷供应链、抗体滴度下降等。  

目前使用的 mRNA 疫苗(有时称为常规或第一代 mRNA 疫苗)基于在合成 RNA 中编码病毒抗原。 非病毒递送系统将转录本转运至表达病毒抗原的宿主细胞细胞质。 然后表达的抗原诱导免疫反应并提供主动免疫。 由于 RNA 容易降解并且疫苗中的这种 mRNA 不能自我转录,因此需要在疫苗中施用可观数量的合成病毒 RNA 转录物 (mRNA) 以引发所需的免疫反应。 但是,如果除了所需的病毒抗原之外,合成的 RNA 转录本还与非结构蛋白和启动子基因结合在一起会怎么样? 这样的 RNA 转录物在被运输到宿主细胞中时将具有转录或自我扩增的能力,尽管它会更长更重并且它向宿主细胞的运输可能更复杂。  

与仅具有靶向病毒抗原编码的常规(或非扩增)mRNA 不同,自扩增 mRNA (saRNA) 具有在宿主细胞体内进行自我转录的能力,因为存在非特异性所需的编码。 -结构蛋白和启动子。 基于自我扩增 mRNA 的 mRNA 候选疫苗被称为第二代或下一代 mRNA 疫苗。 这些在较低的剂量要求、相对较少的副作用和较长的作用/效果持续时间方面提供了更好的机会 (2-5). RNA 平台的两个版本都为科学界所知有一段时间了。 在大流行应对中,鉴于其简单性和大流行情况的紧迫性,研究人员选择了非复制版本的 mRNA 平台用于疫苗开发,并在谨慎的情况下首先获得非扩增版本的经验。 现在,我们有两种已获批的针对 COVID-19 的 mRNA 疫苗,还有几种候选疫苗和治疗药物正在筹备中,例如 艾滋病毒疫苗 和治疗 Charcot-Marie-Tooth 病。  

针对 COVID-19 的 saRNA 候选疫苗  

对 saRNA 疫苗的兴趣并不是很新鲜。 在大流行开始后的几个月内,即 2020 年年中,McKay . 提出了一种基于 saRNA 的候选疫苗,该候选疫苗在小鼠血清中显示出高抗体滴度和良好的病毒中和作用6. VLPCOV-1(一种自扩增 RNA 候选疫苗)在 01 名健康成年人身上进行的 92 期临床试验结果于上个月发表在预印本上,得出的结论是,低剂量施用这种基于 saRNA 的候选疫苗可诱导与传统 mRNA 疫苗相当的免疫反应BNT162b2 并建议将其进一步开发为加强疫苗7. 在最近发表的另一项研究中,作为 COVAC1 临床试验的一部分,旨在制定加强剂量给药策略,在先前感染过 COVID-19 并接受新型自扩增 RNA (saRNA) COVID-19 疫苗加的人中发现了更好的免疫反应英国授权的疫苗8. 基于自扩增 RNA 的新型口服候选疫苗在小鼠模型上的临床前试验引发高抗体滴度9.  

针对流感的 saRNA 候选疫苗  

目前使用的流感疫苗基于灭活病毒或合成重组体(合成 HA 基因与杆状病毒结合)10. 基于自扩增 mRNA 的候选疫苗可能会诱导针对多种病毒抗原的免疫力。 sa-mRNA 双顺反子 A/H5N1 候选流感疫苗在小鼠和雪貂身上的临床前试验引发了有效的抗体和 T 细胞反应,值得在临床试验中对人类进行评估11.  

由于显而易见的原因,针对 COVID-19 的疫苗受到了广泛关注。 一些针对 RNA 平台应用的临床前工作已经针对其他感染和非感染性疾病(例如癌症、阿尔茨海默氏病和遗传性疾病)进行; 然而,目前还没有基于 saRNA 的疫苗或药物被批准用于人类。 需要对基于 saRNA 的疫苗的使用进行更多研究,以便全面了解它们用于人类受试者的安全性和有效性。

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参考文献:  

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  1. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. 用于传染病的自扩增 RNA 疫苗。 基因疗法 28,117–129(2021)。 https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 
  1. Pourseif MM 2022. 自扩增 mRNA 疫苗:作用方式、设计、开发和优化。 今天的药物发现。 第 27 卷,第 11 期,2022 年 103341 月,XNUMX。DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  
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  1. 埃利奥特 T 等人。 (2022) 异源接种自扩增 RNA 和 mRNA COVID-19 疫苗后免疫反应增强。 PLoS Pathog 18(10):e1010885。 发布时间:4 年 2022 月 XNUMX 日。DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 
  1. Keikha, R.、Hashemi-Shahri, SM 和 Jebali, A. 基于自放大 RNA 脂质纳米颗粒(saRNA LNP)、saRNA 转染的植物乳杆菌 LNP 和 saRNA 转染的植物乳杆菌中和 SARS-CoV 的新型口服疫苗的评估-2 变体 alpha 和 delta。 科学报告 11, 21308 (2021)。 发布时间:29 年 2021 月 XNUMX 日。 https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 
  1. CDC 2022。流感疫苗是如何制造的。 在线提供 https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm 在18十二月2022上访问。 
  1. Chang C., et al 2022。自扩增 mRNA 双顺反子流感疫苗可提高小鼠的交叉反应性免疫反应并预防雪貂感染。 分子治疗方法和临床开发。 第 27 卷,8 年 2022 月 195 日,第 205-XNUMX 页。 https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

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