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自扩增 mRNA (saRNA):下一代疫苗 RNA 平台 

与传统的mRNA不同 疫苗 仅编码目标抗原,自扩增 mRNA (saRNA) 也编码非结构蛋白和启动子,这使得 saRNA 能够在宿主细胞体内转录的复制子。早期结果表明,当以较小剂量给药时,它们的有效性与常规剂量的传统药物相当 基因。由于剂量要求低、副作用较少且作用持续时间较长,saRNA 似乎是疫苗(包括 mRNA COVID 疫苗 v.2.0)和更新疗法的更好的 RNA 平台。目前还没有基于 saRNA 的疫苗或药物被批准用于人类。然而,这一领域的重大进展有可能迎来感染和退行性疾病预防和治疗的复兴。  

不用说,人类在像新冠这样的流行病面前是脆弱的。我们都经历过它,并以某种方式受到它的影响;数百万人无法活着看到第二天早上。鉴于中国也有大规模的 COVID-19 免疫接种计划,最新媒体报道的北京及其周边地区的病例和死亡率激增令人担忧。需要做好准备并不懈追求更有效 疫苗 并且不能低估治疗方法。  

COVID-19 大流行带来的特殊情况为有前途的人提供了机会 RNA 技术已经过时了。临床试验可以以创纪录的速度完成 基因 基于新冠病毒 疫苗、BNT162b2(由辉瑞/BioNTech制造)和 基因-1273(Moderna)获得了监管机构的 EUA,并在适当的时候在为人们,特别是欧洲和北美地区的人们提供抗击疫情的保护方面发挥了重要作用1。这些mRNA 疫苗 基于合成RNA平台。这使得快速、可扩展和无细胞的工业生产成为可能。但这些也并非没有局限性,例如成本高、供应链冷、抗体滴度递减等等。  

基因 疫苗 目前正在使用(有时称为传统或第一代) 基因 疫苗)是基于在合成RNA中编码病毒抗原。非病毒递送系统将转录物转运至表达病毒抗原的宿主细胞细胞质。然后表达的抗原诱导免疫反应并提供主动免疫。由于 RNA 很容易降解,而且疫苗中的 mRNA 不能自我转录,因此需要在疫苗中加入大量的合成病毒 RNA 转录物 (mRNA),以引发所需的免疫反应。但是,如果除了所需的病毒抗原之外,合成的 RNA 转录本还掺入了非结构蛋白和启动子基因呢?这样一个 RNA 当转录物被转运到宿主细胞中时,它具有转录或自我扩增的能力,尽管它会更长、更重,并且它向宿主细胞的转运可能更复杂。  

与传统(或非放大)不同 基因 它只具有目标病毒抗原的代码,即自我扩增 基因 (saRNA),由于存在非结构蛋白和启动子所需的代码,因此能够在宿主细胞体内进行自身转录。基于自我扩增 mRNA 的 mRNA 候选疫苗被称为第二代或下一代 基因 疫苗。这些在较低的剂量要求、相对较少的副作用和较长的作用/效果持续时间方面提供了更好的机会 (2-5)。这两个版本的 RNA 平台为科学界所熟知已有一段时间了。在疫情应对中,考虑到其简单性和疫情形势的紧迫性,研究人员选择了非复制型mRNA平台来进行疫苗开发,并出于谨慎考虑,首先获得非扩增型版本的经验。现在,我们有两个已批准的mRNA 疫苗 针对 COVID-19 的疫苗和候选疗法,例如 艾滋病毒疫苗 和治疗 Charcot-Marie-Tooth 病。  

针对 COVID-19 的 saRNA 候选疫苗  

对 saRNA 疫苗的兴趣并不是很新鲜。 在大流行开始后的几个月内,即 2020 年年中,McKay . 提出了一种基于 saRNA 的候选疫苗,该候选疫苗在小鼠血清中显示出高抗体滴度和良好的病毒中和作用6。 VLPCOV-1(一种自我放大的药物)的一期临床试验 RNA 候选疫苗)对 92 名健康成年人进行了研究,其结果于上个月发表在预印本上,得出的结论是,低剂量注射这种疫苗 血清RNA 基于候选疫苗诱导的免疫反应与传统 mRNA 疫苗 BNT162b2 相当,并建议将其进一步开发为加强疫苗7。在另一项最近发表的研究中,作为 COVAC1 临床试验的一部分,旨在制定加强剂量给药策略,在既往患有 COVID-19 并接受新型自我放大疗法的人中发现了优异的免疫反应 RNA (saRNA) COVID-19 疫苗加上英国授权疫苗8。基于自我放大的新型口服候选疫苗的临床前试验 RNA 在小鼠模型上引发高抗体滴度9.  

针对流感的 saRNA 候选疫苗  

流感 疫苗 目前使用的是基于灭活病毒或合成重组病毒(合成HA基因与杆状病毒结合)10。一个自我放大的 基因基于的候选疫苗可以诱导针对多种病毒抗原的免疫力。 sa-mRNA 双顺反子 A/H5N1 候选流感疫苗在小鼠和雪貂身上进行的临床前试验引发了有效的抗体和 T 细胞反应,值得在临床试验中对人体进行评估11.  

由于显而易见的原因,针对 COVID-19 的疫苗受到了广泛关注。 一些针对 RNA 平台应用的临床前工作已经针对其他感染和非感染性疾病(例如癌症、阿尔茨海默氏病和遗传性疾病)进行; 然而,目前还没有基于 saRNA 的疫苗或药物被批准用于人类。 需要对基于 saRNA 的疫苗的使用进行更多研究,以便全面了解它们用于人类受试者的安全性和有效性。

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参考文献:  

  1. Prasad U.,2020。COVID-19 mRNA 疫苗:科学的里程碑和医学的游戏规则改变者。 科学欧洲。 29 年 2020 月 XNUMX 日发布。可在线获取: http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  
  1. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. 用于传染病的自扩增 RNA 疫苗。 基因疗法 28,117–129(2021)。 https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 
  1. 普尔赛夫MM 2022. 自扩增 mRNA 疫苗:作用方式、设计、开发和优化。 今天的药物发现。 第 27 卷,第 11 期,2022 年 103341 月,XNUMX。DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  
  1. 布莱克尼 AK 2021. 自扩增 mRNA 疫苗开发的最新进展。 疫苗 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  
  1. 安娜·布莱克尼; 下一代 RNA 疫苗:自扩增 RNA。 生物化学(伦敦)13 年 2021 月 43 日; 4 (14): 17–XNUMX。 doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 
  1. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK 等人。 自扩增 RNA SARS-CoV-2 脂质纳米颗粒候选疫苗在小鼠体内诱导高中和抗体滴度。 Nat Commun 11, 3523 (2020)。 https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 
  1. Akahata W., et al 2022。表达锚定 RBD 的 SARS-CoV-2 自扩增 RNA 疫苗的安全性和免疫原性:一项随机、观察者盲法的 1 期研究。 预印本 medRxiv 2022.11.21.22281000; 22 年 2022 月 XNUMX 日发布。doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  
  1. 埃利奥特 T 等人。 (2022) 异源接种自扩增 RNA 和 mRNA COVID-19 疫苗后免疫反应增强。 PLoS Pathog 18(10):e1010885。 发布时间:4 年 2022 月 XNUMX 日。DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 
  1. Keikha, R.、Hashemi-Shahri, SM 和 Jebali, A. 基于自放大 RNA 脂质纳米颗粒(saRNA LNP)、saRNA 转染的植物乳杆菌 LNP 和 saRNA 转染的植物乳杆菌中和 SARS-CoV 的新型口服疫苗的评估-2 变体 alpha 和 delta。 科学报告 11, 21308 (2021)。 发布时间:29 年 2021 月 XNUMX 日。 https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 
  1. CDC 2022。流感疫苗是如何制造的。 在线提供 https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm 在18十二月2022上访问。 
  1. Chang C., et al 2022。自扩增 mRNA 双顺反子流感疫苗可提高小鼠的交叉反应性免疫反应并预防雪貂感染。 分子治疗方法和临床开发。 第 27 卷,8 年 2022 月 195 日,第 205-XNUMX 页。 https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

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乌梅什·普拉萨德(Umesh Prasad)
乌梅什·普拉萨德(Umesh Prasad)
科学记者| 《科学欧洲》杂志创始人编辑

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