自扩增 mRNA (saRNA)：下一代疫苗 RNA 平台 

与仅编码靶抗原的传统mRNA疫苗不同，自扩增mRNA（saRNA）除了编码靶抗原外，还编码非结构蛋白和启动子，这使得saRNA复制子能够在宿主细胞内进行体内转录。早期结果表明，小剂量saRNA的有效性与常规剂量的传统mRNA相当。由于其剂量需求低、副作用少且作用持续时间长，saRNA似乎是疫苗（包括新冠mRNA疫苗2.0版本）和新型疗法的更佳RNA平台。目前尚无基于saRNA的疫苗或药物获准用于人体。然而，该领域的重大进展有望引领感染和退行性疾病预防与治疗领域的革新。

毋庸置疑，人类在新冠肺炎这样的全球性流行病面前是脆弱的。我们都经历过，并以某种方式受到了影响；数百万人甚至没能活到第二天。鉴于中国也曾开展过大规模的新冠疫苗接种计划，近期媒体报道的北京及周边地区病例和死亡人数激增令人担忧。因此，我们必须强调做好准备，并坚持不懈地研发更有效的疫苗和治疗方法。

新冠疫情带来的特殊情况为前景广阔的RNA技术提供了发展机遇。临床试验得以以创纪录的速度完成，基于mRNA的新冠疫苗，如辉瑞/BioNTech生产的BNT162b2和Moderna生产的mRNA -1273，获得了监管机构的紧急使用授权（EUA），并在随后发挥了重要作用，为人们，特别是欧洲和北美的人们，提供了抵御疫情的保护^。这些mRNA疫苗基于合成RNA平台，这使得快速、规模化和无细胞的工业化生产成为可能。但这些疫苗也并非完美无缺，例如成本高昂、需要冷链运输、抗体滴度下降等等。

目前使用的mRNA疫苗（有时被称为传统或第一代mRNA疫苗）是基于用合成RNA编码病毒抗原。非病毒递送系统将该转录本运输到宿主细胞的细胞质中，病毒抗原在那里表达。表达的抗原随后诱导免疫反应并提供主动免疫。由于RNA容易降解，且疫苗中的mRNA无法自我转录，因此疫苗中需要加入相当数量的合成病毒RNA转录本（mRNA）才能诱导所需的免疫反应。但是，如果除了所需的病毒抗原之外，合成RNA转录本还包含非结构蛋白和启动子基因呢？这样的RNA转录本在进入宿主细胞后将具有自我转录或扩增的能力，尽管它会更长更重，并且其向宿主细胞的运输过程可能更复杂。

与仅编码靶向病毒抗原的传统（或非扩增型）mRNA不同，自扩增mRNA（saRNA）由于含有编码非结构蛋白的必要序列和启动子，能够在宿主细胞内进行自我转录。基于自扩增mRNA的mRNA疫苗候选物被称为第二代或下一代mRNA疫苗。这些疫苗在剂量需求更低、副作用相对更少、作用持续时间更长等方面具有优势^（2-5）。科学界对这两种RNA平台都已有所了解。在应对新冠疫情的过程中，鉴于非复制型mRNA平台的简便性以及疫情形势的紧迫性，研究人员选择先积累非扩增型mRNA平台的经验，以谨慎起见开发疫苗。目前，已有两种获批的COVID-19 mRNA疫苗，还有多种疫苗和治疗候选药物正在研发中，例如HIV疫苗和治疗夏科-马里-图斯病的药物。

针对 COVID-19 的 saRNA 候选疫苗  

人们对saRNA疫苗的兴趣由来已久。早在2020年中期，也就是新冠疫情爆发后的几个月内，McKay等人就提出了一种基于saRNA的候选疫苗，该疫苗在小鼠血清中显示出高抗体滴度，并且对病毒具有良好的中和作用^⁶。上个月发表的预印本研究结果显示，VLPCOV-01（一种自扩增RNA候选疫苗）在92名健康成年人中开展的I期临床试验表明，低剂量接种这种基于saRNA的候选疫苗可诱导与传统mRNA疫苗BNT162b2相当的免疫反应，并建议将其进一步开发为加强疫苗^⁷。另一项近期发表的研究是COVAC1临床试验的一部分，旨在开发加强剂量接种策略。研究发现，既往感染过COVID-19的人群在接种新型自扩增RNA（saRNA）COVID-19疫苗和英国已获批准的疫苗后，免疫反应更佳^⁸ 。在小鼠模型上进行的基于自扩增RNA的新型口服候选疫苗的临床前试验产生了高抗体滴度⁹。

针对流感的 saRNA 候选疫苗  

目前使用的流感疫苗基于灭活病毒或合成重组病毒（合成HA基因与杆状病毒结合）^¹⁰。一种基于自扩增mRNA的候选疫苗可能诱导针对多种病毒抗原的免疫力。针对流感病毒的sa-mRNA双顺反子A/H5N1候选疫苗在小鼠和雪貂身上进行的临床前试验，诱导了强效的抗体和T细胞反应，值得在临床试验中进行人体评估^¹¹。

由于显而易见的原因，针对 COVID-19 的疫苗受到了广泛关注。 一些针对 RNA 平台应用的临床前工作已经针对其他感染和非感染性疾病（例如癌症、阿尔茨海默氏病和遗传性疾病）进行； 然而，目前还没有基于 saRNA 的疫苗或药物被批准用于人类。 需要对基于 saRNA 的疫苗的使用进行更多研究，以便全面了解它们用于人类受试者的安全性和有效性。

***

参考文献：  

1. Prasad U.，2020。COVID-19 mRNA 疫苗：科学的里程碑和医学的游戏规则改变者。 科学欧洲。 29 年 2020 月 XNUMX 日发布。可在线获取： http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. 用于传染病的自扩增 RNA 疫苗。 基因疗法 28，117–129（2021）。 https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. 普尔赛夫MM 等 2022. 自扩增 mRNA 疫苗：作用方式、设计、开发和优化。 今天的药物发现。 第 27 卷，第 11 期，2022 年 103341 月，XNUMX。DOI： https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. 布莱克尼 AK 等 2021. 自扩增 mRNA 疫苗开发的最新进展。 疫苗 2021, 9(2), 97； https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. 安娜·布莱克尼； 下一代 RNA 疫苗：自扩增 RNA。 生物化学（伦敦）13 年 2021 月 43 日； 4 (14): 17–XNUMX。 doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK 等人。 自扩增 RNA SARS-CoV-2 脂质纳米颗粒候选疫苗在小鼠体内诱导高中和抗体滴度。 Nat Commun 11, 3523 (2020)。 https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022。表达锚定 RBD 的 SARS-CoV-2 自扩增 RNA 疫苗的安全性和免疫原性：一项随机、观察者盲法的 1 期研究。 预印本 medRxiv 2022.11.21.22281000； 22 年 2022 月 XNUMX 日发布。doi： https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. 埃利奥特 T 等人。 (2022) 异源接种自扩增 RNA 和 mRNA COVID-19 疫苗后免疫反应增强。 PLoS Pathog 18(10)：e1010885。 发布时间：4 年 2022 月 XNUMX 日。DOI： https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R.、Hashemi-Shahri, SM 和 Jebali, A. 基于自放大 RNA 脂质纳米颗粒（saRNA LNP）、saRNA 转染的植物乳杆菌 LNP 和 saRNA 转染的植物乳杆菌中和 SARS-CoV 的新型口服疫苗的评估-2 变体 alpha 和 delta。 科学报告 11, 21308 (2021)。 发布时间：29 年 2021 月 XNUMX 日。 https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022。流感疫苗是如何制造的。 在线提供 https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm 在18十二月2022上访问。 

11. Chang C., et al 2022。自扩增 mRNA 双顺反子流感疫苗可提高小鼠的交叉反应性免疫反应并预防雪貂感染。 分子治疗方法和临床开发。 第 27 卷，8 年 2022 月 195 日，第 205-XNUMX 页。 https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***