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NLRP3 炎症小体:治疗重症 COVID-19 患者的新药靶点

Covid-19NLRP3 炎症小体:治疗重症 COVID-19 患者的新药靶点

几项研究表明,NLRP3 炎症小体的激活是导致重症 COVID-19 患者中出现的急性呼吸窘迫综合征和/或急性肺损伤 (ARDS/ALI) 的原因,这些患者通常会因多器官衰竭而死亡。 这表明 NLRP3 可能在临床过程中发挥着非常重要的作用。 因此,迫切需要将此假设用于测试探索 NLRP3 作为对抗 COVID-19 的可能药物靶点。

COVID-19 疾病在世界范围内造成了严重破坏,影响了数百万人的生命并扰乱了整个世界经济。 多个国家/地区的研究人员正在争分夺秒地寻找对抗 COVID-19 的治疗方法,以便人们可以快速治愈并恢复正常生活。 目前正在开发的主要策略包括开发新药和重新利用现有药物1,2 基于通过研究病毒宿主相互作用确定的药物靶点,靶向病毒蛋白以阻止病毒增殖和疫苗开发。 通过了解其作用机制,进一步详细了解 COVID-19 疾病的病理学,可以识别出可用于开发新药和重新利用现有药物的新药靶点 毒品 针对这些目标。

虽然大多数 (~80%) COVID-19 患者会出现轻度发烧、咳嗽、肌肉疼痛并在 14-38 天内恢复,但大多数 严重 患病患者和未康复的患者会出现急性呼吸窘迫综合征和/或急性肺损伤 (ARDS/ALI),导致多器官功能衰竭而死亡3. 细胞因子风暴与 ARDS/ALI 的发展有关4. 这种细胞因子风暴可能是由 NLRP3 炎症小体(一种多聚体蛋白复合物,在被各种刺激激活后引发炎症反应)的激活引发的。5) SARS-CoV-2 蛋白6-9 这表明 NLRP3 作为 ARDS/ALI 发展的主要病理生理成分10-14,导致患者呼吸衰竭。

NLRP3 在先天免疫系统中起重要作用。 在正常生理条件下,NLRP3 以非活性状态存在,与细胞质中的特定蛋白质结合。 在被刺激激活后,它会触发炎症反应,最终导致从系统中清除的受感染细胞死亡,并且 NLRP3 恢复到其非活动状态。 NLRP3 炎症小体还有助于体外血小板活化、聚集和血栓形成15. 然而,在 COVID-19 感染等病理生理条件下,NLRP3 的失调激活会导致细胞因子风暴。 促炎细胞因子的释放导致肺泡浸润,导致爆发性肺部炎症和随后的呼吸衰竭,但也可能因炎症导致血管斑块破裂而导致血栓形成。 很大一部分因 COVID-19 住院的患者存在心肌炎症16.

此外,NLRP3 炎症小体已被证明在特定刺激下通过支持细胞中的炎性细胞因子诱导参与男性不育的发病机制17.

因此,鉴于上述作用,NLRP3 炎症小体似乎在重症 COVID-19 患者的临床过程中发挥着非常重要的作用。 因此,迫切需要将此假设用于测试探索 NLRP3 炎症小体作为对抗 COVID-19 的药物靶点。 希腊科学家计划进行一项名为 GRECCO-19 的随机临床试验研究,以研究秋水仙碱对 NLRP3 炎症小体的抑制作用,正在对这一假设进行测试。18.

此外,对 NLRP3 炎症小体作用的研究也将为 COVID-19 疾病的病理学和进展提供进一步的见解。 这将有助于临床医生更好地管理患者,尤其是那些患有心血管疾病和老年患者等合并症的患者。 在老年患者中,与年龄相关的 T 细胞和 B 细胞缺陷导致细胞因子表达增加,导致促炎反应时间延长,可能导致临床结果不佳16.

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参考文献:

1. Soni R.,2020 年。一种针对 COVID-19“重新利用”现有药物的新方法。 科学的欧洲人。 07 年 2020 月 XNUMX 日发布。可在线获取: https://www.scientificeuropean.co.uk/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-COVID-19 08 年 2020 月 XNUMX 日访问。

2. Soni R.,2020 年。 COVID-19 疫苗:与时间赛跑。 科学的欧洲人。 14 年 2020 月 XNUMX 日发布。可在线获取: https://www.scientificeuropean.co.uk/vaccines-for-covid-19-race-against-time 07 年 2020 月 XNUMX 日访问。

3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)流行病学特征更新。 中华流行病学杂志,2020,41,XNUMX:网上预出版。 DOI:

4. Chousterman BG、Swirski FK、Weber GF。 2017. 细胞因子风暴和败血症发病机制。 免疫病理学研讨会。 2017 年 39 月;5(517):528-XNUMX。 DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8

5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. NLRP3炎症小体激活及其抑制剂机制的最新进展。 细胞死亡与疾病 10,文章编号:128 (2019)。 DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8

6. Nieto-Torres JL、Verdiá-Báguena,C.、Jimenez-Guardeño JM 等。 2015. 严重急性呼吸综合征冠状病毒 E 蛋白转运钙离子并激活 NLRP3 炎症小体。 病毒学,485 (2015),第 330-339 页,DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010

7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b 触发细胞内应激通路并激活 NLRP3 炎症小体。 细胞死亡发现,5 (1) (2019) p。 101、DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7

8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. 严重急性呼吸综合征冠状病毒 ORF3a 蛋白通过促进 ASC 的 TRAF3 依赖性泛素化激活 NLRP3 炎性体。 FASEB J,33 (8) (2019),第 8865-8877 页,DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R

9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒病毒孔蛋白 3a 激活 NLRP3 炎性体。 Frontier Microbiology, 10 (Jan) (2019), p. 50、DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050

10. Grailer JJ、Canning BA 等人。 2014. NLRP3 Inflammasome 在急性肺损伤期间的关键作用。 J Immunol, 192 (12) (2014),第 5974-5983 页。 DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368

11. Li D, Ren W, et al, 2018. 急性肺损伤小鼠模型中 p3 MAPK 信号通路对 NLRP38 炎症小体和巨噬细胞焦亡的调节。 Mol Med Rep,18 (5) (2018),第 4399-4409 页。 DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427

12. Jones HD、Crother TR 等人,2014 年。LPS/机械通气急性肺损伤中低氧血症的发展需要 NLRP3 炎症小体。 Am J Respir Cell Mol Biol,50 (2) (2014),第 270-280 页。 DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC

13. Dolinay T、Kim YS 等人,2012 年。炎症小体调节的细胞因子是急性肺损伤的关键介质。 Am J Respir Crit Care Med,185 (11) (2012),第 1225-1234 页。 DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC

14. 保加利亚科学院 2020. 新闻 – 新的临床证据证实了 BAS 科学家的假设,即 NLRP3 炎症小体在 COVID-19 并发症发病机制中的作用。 29 年 2020 月 XNUMX 日发布。可在线获取: http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ 06 年 2020 月 XNUMX 日访问。

15. 乔杰,吴旭,等。 2018. NLRP3 调节血小板整合素 ΑIIbβ3 外信号、止血和动脉血栓形成。 Haematologica 2018 年 103 月 1568:1576-XNUMX; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700

16. 周峰,于涛,等。 2020. 中国武汉成人 COVID-19 住院患者死亡的临床过程和危险因素:一项回顾性队列研究。 柳叶刀(2020 年 XNUMX 月)。 DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3

17. Hayrabedyan S、Todorova K、Jabeen A 等。 2016. 支持细胞具有功能性 NALP3 炎症小体,可以调节自噬和细胞因子的产生。 《自然科学报告》第 6 卷,文章编号:18896 (2016)。 DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896

18. Deftereos SG、Siasos G、Giannopoulos G、Vrachatis DA 等。 2020. 秋水仙碱对 COVID-19 并发症预防作用的希腊研究(GRECCO-19 研究):基本原理和研究设计。 ClinicalTrials.gov 标识符:NCT04326790。 希腊心脏病学杂志(印刷中)。 DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002

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拉杰夫·索尼
拉杰夫·索尼https://www.RajeevSoni.org/
Rajeev Soni 博士 (ORCID ID : 0000-0001-7126-5864) 拥有博士学位。 拥有英国剑桥大学生物技术学士学位,并在斯克里普斯研究所、诺华、诺维信、Ranbaxy、Biocon、Biomerieux 等全球多家机构和跨国公司工作 25 年,并担任美国海军研究实验室的首席研究员在药物发现、分子诊断、蛋白质表达、生物制造和业务发展方面。

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