几项研究表明，NLRP3 炎症小体的激活是导致重症 COVID-19 患者中出现的急性呼吸窘迫综合征和/或急性肺损伤 (ARDS/ALI) 的原因，这些患者通常会因多器官衰竭而死亡。 这表明 NLRP3 可能在临床过程中发挥着非常重要的作用。 因此，迫切需要将此假设用于测试探索 NLRP3 作为对抗 COVID-19 的可能药物靶点。
新冠肺炎疫情已在全球范围内造成巨大破坏，影响了数百万人的生命，并扰乱了全球经济。多个国家的研究人员正争分夺秒地寻找新冠肺炎的治疗方法，以便尽快治愈患者，恢复正常生活。目前的主要策略包括：基于病毒与宿主相互作用研究而确定的药物靶点，开发新型药物和重新利用现有药物<sup>1,2 </sup>；靶向病毒蛋白以抑制病毒复制；以及研发疫苗。深入了解新冠肺炎的病理机制，有助于发现新的药物靶点，进而开发针对这些靶点的新型药物和重新利用现有药物。
虽然大多数（约80%）新冠肺炎患者会出现轻微发热、咳嗽、肌肉疼痛等症状，并在14-38天内康复，但大多数重症患者和未康复的患者会发展为急性呼吸窘迫综合征和/或急性肺损伤（ARDS/ALI），导致多器官衰竭，最终死亡<sup> 3</sup>。细胞因子风暴与ARDS/ALI的发生发展密切相关<sup> 4</sup> 。这种细胞因子风暴可能是由SARS-CoV-2蛋白激活NLRP3炎症小体（一种多聚体蛋白复合物，在受到各种刺激后可启动炎症反应<sup> 5 </sup>）所触发<sup> 6-9 </sup> ，这表明NLRP3是ARDS/ALI发生发展的主要病理生理成分<sup> 10-14</sup>，最终导致患者呼吸衰竭。
NLRP3在先天免疫系统中发挥着重要作用。在正常生理状态下，NLRP3以非活性状态存在于细胞质中，并与特定蛋白结合。当受到刺激激活时，它会触发炎症反应，最终导致受感染细胞死亡并被清除出系统，之后NLRP3恢复到非活性状态。NLRP3炎症小体还参与体外血小板活化、聚集和血栓形成<sup> 15 </sup>。然而，在诸如COVID-19感染等病理生理状态下，NLRP3的激活失调，导致细胞因子风暴。促炎细胞因子的释放导致肺泡浸润，进而引发暴发性肺部炎症和呼吸衰竭，同时也可能因炎症导致血管斑块破裂而引起血栓形成。相当一部分COVID-19住院患者出现心肌炎症<sup> 16</sup>。
此外，研究表明，NLRP3炎症小体在受到特定刺激后，可通过诱导支持细胞中的炎症细胞因子参与男性不育症的发病机制17。
因此，鉴于上述作用，NLRP3炎症小体似乎在重症COVID-19患者的临床病程中发挥着非常重要的作用。因此，迫切需要验证这一假设，以探索NLRP3炎症小体作为对抗COVID-19的药物靶点。希腊科学家正在验证这一假设，他们计划开展一项名为GRECCO-19的随机临床试验，以研究秋水仙碱对NLRP3炎症小体的抑制作用<sup> 18</sup>。
此外，对NLRP3炎症小体作用的研究也将进一步揭示COVID-19疾病的病理机制和进展。这将有助于临床医生更好地管理患者，尤其是合并心血管疾病等基础疾病的患者和老年患者。在老年患者中，T细胞和B细胞的年龄相关性缺陷会导致细胞因子表达增加，进而导致更持久的促炎反应，这可能导致不良的临床结局<sup> 16</sup>。
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参考文献：
1. Soni R.，2020。一种将现有药物“重新利用”用于治疗 COVID-19 的新方法。《欧洲科学》。发布于 2020 年 5 月 7 日。可在线访问：http ://scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/访问日期：2020 年 5 月 8 日。
2. Soni R.，2020。《COVID-19疫苗：与时间赛跑》。《欧洲科学》。发布于2020年4月14日。可在线访问：http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/访问日期：2020年5月7日。
3. 李黎明，李晓峰等，2020. 新型冠状病毒肺炎（COVID-19）流行病学特征的最新进展. 中国流行病学杂志，2020，41：在线预发表. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2020.02.002
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. 细胞因子风暴与脓毒症发病机制。免疫病理学研讨会。2017 年 7 月；39(5):517-528。DOI：https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. NLRP3炎症小体激活机制及其抑制剂的最新进展。细胞死亡与疾病 10, 文章编号：128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena,C., Jimenez-Guardeño JM 等. 2015. 严重急性呼吸综合征冠状病毒 E 蛋白转运钙离子并激活 NLRP3 炎症小体。病毒学，485 (2015)，第 330-339 页，DOI：https ://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR 等 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b triggers intracellular stress pathways and activates NLRP3 inflammasomes. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) p. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS 等 2019. 严重急性呼吸综合征冠状病毒 ORF3a 蛋白通过促进 TRAF3 依赖的 ASC 泛素化激活 NLRP3 炎症小体。FASEB J, 33 (8) (2019), pp. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. 严重急性呼吸综合征冠状病毒病毒孔蛋白3a激活NLRP3炎症小体。前沿微生物学，10（1月）（2019），第50页，DOI：https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, 等. 2014. NLRP3炎症小体在急性肺损伤中的关键作用。J Immunol, 192 (12) (2014), pp. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. p38 MAPK信号通路在急性肺损伤小鼠模型中对NLRP3炎症小体和巨噬细胞焦亡的调控。Mol Med Rep, 18 (5) (2018), pp. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR 等，2014。NLRP3 炎症小体是 LPS/机械通气急性肺损伤中低氧血症发生所必需的。《美国呼吸细胞与分子生物学杂志》，50(2) (2014)，第 270-280 页。DOI：https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS 等，2012。炎症小体调节的细胞因子是急性肺损伤的关键介质。《美国呼吸与危重症医学杂志》，185(11) (2012)，第 1225-1234 页。DOI：https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. 保加利亚科学院 2020. 新闻——新的临床证据证实了保加利亚科学院科学家关于 NLRP3 炎症小体在 COVID-19 并发症发病机制中的作用的假设。发布于 2020 年 4 月 29 日。可在线访问：https://www.bas.bg/?p =29866&lang=en，访问日期：2020 年 5 月 6 日。
15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. NLRP3 调控血小板整合素 AIIbβ3 的胞外-胞内信号传导、止血和动脉血栓形成。血液学杂志 2018 年 9 月 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. 中国武汉成人COVID-19住院患者的临床病程及死亡风险因素：一项回顾性队列研究。柳叶刀（2020年3月）。DOI：https://doi.org/10.1016/s0140-6736 (20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, 等. 2016. Sertoli 细胞具有功能性 NALP3 炎症小体，可调节自噬和细胞因子生成。Nature Scientific Reports 第 6 卷，文章编号：18896 (2016)。DOI：https ://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG、Siasos G、Giannopoulos G、Vrachatis DA 等。2020。秋水仙碱预防 COVID-19 并发症的希腊研究（GRECCO-19 研究）：研究原理和设计。ClinicalTrials.gov 注册号：NCT04326790。《希腊心脏病学杂志》（印刷中）。DOI：https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
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