LZTFL1：确定了南亚人常见的高风险 COVID-19 基因

LZTFL1 的表达通过抑制上皮间质转化 (EMT) 来导致 TMPRSS2 水平升高。EMT 是一种参与伤口愈合和疾病恢复的发育反应。与 TMPRSS2 类似，LZTFL1 也可能是一个潜在的药物靶点，可用于开发针对COVID-19 的新型药物。

新冠肺炎疫情已在全球造成数百万人死亡，并使大多数国家的经济陷入停滞，给数百万人的生活带来了巨大灾难。过去两年的调查研究显著加深了我们对该疾病的理解，包括确定了用于研发新冠肺炎治疗方法的药物靶点以及开发出有效的疫苗以阻止疾病的进一步传播。然而，我们距离全面了解由SARS-CoV-2病毒引起的疾病仍有很长的路要走，为了更好地掌握新冠肺炎的知识，必须开展进一步的研究，而这些研究目前仍在进行中。

昨天发表在《自然遗传学》杂志上的一篇研究论文中，研究人员发现LZTFL1基因（亮氨酸拉链转录因子样蛋白1）可能与南亚裔人群罹患重症COVID-19有关。这项研究利用全基因组关联分析（GWAS），结合计算机辅助和湿实验方法，确定了人类3号染色体3p21.31区域与COVID-19感染的关联性最强，并赋予了感染COVID-19的易感性^¹。1p21.31位点基因的遗传变异会使COVID-2引起的呼吸衰竭风险增加两倍^²。此外，超过60%的南亚裔人群携带该染色体位点的基因变异，而欧洲裔人群的这一比例仅为15%。这可能是解释英国等国家该人群持续高感染易感性和较高死亡率的原因之一^3,4。

LZTFL1是与3p21.31位点相关的基因之一，其异常高表达是由rs1773054增强子与LZTFL1启动子相互作用引起的，对COVID-19疾病具有重要意义，使个体高度易感并导致病情严重。LZTFL1表达增加会抑制EMT（上皮间质转化）^⁵ ，EMT是一种由病毒反应激活的发育途径，在先天免疫反应和感染恢复中发挥重要作用。LZTFL1表达降低会促进EMT^⁶，导致上皮细胞增殖以修复受损组织，从而克服疾病。在SARS-CoV-2病毒感染的情况下，EMT还会导致ACE2受体和TMPRSS2（2型丝氨酸膜蛋白酶）的失调，从而抑制病毒进入肺上皮细胞。相反，LZTFL1水平升高导致的EMT抑制会引起ACE2和TMPRSS2水平升高，从而促进病毒入侵并引发重症COVID-19。需要进一步研究以深入了解EMT通路与LZTFL1在肺部疾病发生发展中的作用和相互作用。

我们近期探讨了TMPRSS2作为潜在药物靶点的重要性，以及新型COVID-19候选药物MM3122的研发进展^{⁷ 。LZTFL1的高表达也会通过抑制EMT⁸}导致TMPRSS2水平升高。与TMPRSS2类似，LZTFL1也是一个潜在的药物靶点，可用于开发针对COVID-19的新型药物。

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参考文献： 

1. Downes、DJ、Cross、AR、Hua、P. 等。 鉴定 LZTFL1 作为 COVID-19 风险位点的候选效应基因。 Nat Genet (2021)。 https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. 等。 严重 COVID-19 与呼吸衰竭的全基因组关联研究。 N.新英格兰。 J.医学。 383, 1522–1534 (2020)。 DOI： https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. 等。 前两波冠状病毒大流行期间 COVID-19 死亡率的种族差异：一项针对英格兰 29 万成年人的全国性队列研究。 Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021)。 https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A.、Orzechowska, I.、Gould、DW 等。 更正：重症监护中的 COVID-19：英格兰、威尔士和北爱尔兰第一波流行病的流行病学。 重症监护医学 47, 731–732 (2021)。 https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA 上皮间质转化的基础知识。 J. Clin。 投资。 119, 1420–1428 (2009)。 DOI： https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q.、Chen, ZH.、Wang, L. 等。 LZTFL1 通过维持肺上皮细胞的分化来抑制肺肿瘤发生。 致癌基因 35, 2655–2663 (2016)。 https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122：COVID-19 新型抗病毒药物的主要候选药物。 科学的欧洲人。 1 年 2021 月 XNUMX 日发布。可在线获取： http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. 等。 亮氨酸拉链转录因子样 1 的肿瘤抑制功能。 癌症研究 70, 2942–2950 (2010)。 DOI： https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

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