研究人员建立了一个大型虚拟对接库，这将有助于快速发现新药和新疗法
为了开发治疗疾病的新药和药物，一种潜在的方法是“筛选”大量治疗分子并产生“线索”。 药物发现 是一个漫长而具有挑战性的过程。 为了加快发现新药的过程，制药公司通常使用已知类药物分子的核心结构（称为支架），因为探索新分子既费力又昂贵。
基于结构的药物发现方法
计算建模，然后 虚拟 或 硅片 将化合物与靶蛋白对接是一种有前途的加速药物加速的替代方法 发现 并降低实验室成本。分子对接现在是基于计算机辅助结构的一个组成部分 药物设计. 有许多软件程序，如 AutoDock 和 DOCK，可以在高配置计算机系统中自主执行对接。 目标受体的 3-D 大分子结构取自 X 射线晶体学等实验方法或通过 硅片 同源建模。 ZINC 是一个免费的开源数据库，包含可下载 230D 格式的商用 3 亿种化合物，可用于分子对接和虚拟筛选对接后，可以直观地分析分子与受体蛋白的对接情况。 该分析包括它们计算的结合能和它们的 3D 构象。 化合物和目标蛋白之间的相互作用可以提供有关该分子药理特性的信息。 计算建模和对接提供了在进入湿实验室之前筛选大量分子的机会，减少了资源，因为只需要建立一次性计算基础设施。
构建和利用大型库进行计算机对接
在发表于 自然， 研究人员分析了一个包含惊人 170 亿个分子的库的基于结构的虚拟对接。 该库基于之前的一项研究，该研究使用基于虚拟结构的对接方法来了解抗精神病药物和 LSD 对接各自受体的影响。 这项研究有助于成功设计一种止痛药，该止痛药可以选择性地结合镇痛剂并消除吗啡的副作用。
已知存在数百万种不同的类药物分子，但由于构建分子库所面临的限制，它们无法访问。 虚拟对接技术可以显示被称为“诱饵”的误报 硅片 但它们在实验室测试中无法达到类似的结果，并且可能没有生物活性。 为了克服这种情况，研究人员通过利用 130 种不同的化学构建块，专注于来自已充分表征和理解的 70,000 种化学反应的分子。 该图书馆非常多样化，因为它代表了 10.7 万个不属于任何其他图书馆的支架。 这些化合物在计算机上模拟，这有助于库增长并限制诱饵的存在。
研究人员使用两种受体的 X 射线晶体结构进行对接实验，首先是 D4 多巴胺受体——一种重要的蛋白质，属于 G 蛋白偶联受体家族，执行多巴胺——大脑化学信使的作用。 D4 受体被认为在认知和大脑的其他功能中发挥核心作用，在精神疾病期间会受到影响。 其次，他们对一种酶 AmpC 进行了对接，该酶是某些抗生素产生耐药性的主要原因，并且难以阻断。 来自 D549 受体对接的前 4 个分子和来自酶 AmpC 的前 44 个分子在实验室中入围、合成和测试。 结果表明，几种分子与 D4 受体强烈和特异性结合（而不与 D2 密切相关的 D3 和 D4 受体）。 一种分子，一种强大的 AmpC 酶结合剂，迄今为止是未知的。 对接结果指示生物测定中的测试结果。
当前研究中使用的文库庞大而多样，因此结果稳健而清晰，证实与大型文库的虚拟对接可以更好地预测，从而优于使用较小文库的多项研究。 本研究中使用的化合物在 ZINC 库中免费提供，该库正在扩展，预计到 1 年将增长到 2020 亿大关。首先发现先导物然后将其设计成药物的过程仍然具有挑战性，但更大的库将提供获取可能导致意外发现的新化合物的途径。 这项研究展示了 在硅片 使用强大的库进行计算建模和对接，作为发现针对不同疾病的新潜在治疗化合物的有前途的方法。
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来源（S）
1. 吕杰等人。 2019. 用于发现新化学型的超大库对接。 自然.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T 和 Irwin JJ 2015。ZINC 15 – 配体 药物发现 为了所有人。 J.化学 Inf。 模型。。 55。 https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
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