帮助快速药物发现和设计的虚拟大型图书馆

研究人员建立了一个大型虚拟对接库，这将有助于快速发现新药和新疗法

为了研发治疗疾病的新药，一种潜在方法是对大量治疗分子进行“筛选”，从而产生“先导化合物”。药物发现是一个漫长而充满挑战的过程。为了加快新药的发现进程，由于探索新分子既费时又费钱，制药公司通常会利用已知类药分子的核心结构（称为骨架）。

基于结构的药物发现方法

计算建模结合化合物与靶蛋白的虚拟或计算机模拟对接，是一种很有前景的药物发现加速和降低实验室成本的替代方法。分子对接现已成为计算机辅助结构药物设计不可或缺的一部分。许多软件程序，例如 AutoDock 和 DOCK，可以在高配置计算机系统中自主执行对接。靶受体的三维大分子结构可以通过 X 射线晶体衍射等实验方法或计算机模拟同源建模获得。ZINC 是一个免费的开源数据库，包含 2.3 亿种市售化合物的可下载三维结构，可用于分子对接和虚拟筛选。对接后，可以对分子与受体蛋白的对接效果进行可视化分析。该分析包括计算结合能和三维构象。化合物与靶蛋白之间的相互作用可以提供有关该分子药理学性质的信息。计算建模和对接提供了一个机会，可以在进入湿实验室之前筛选大量的分子，从而减少资源消耗，因为只需要建立一次性的计算基础设施。

构建和利用大型库进行计算机对接

发表在《自然》杂志上的一项新研究中，研究人员分析了一个包含多达170亿个分子的分子库的结构虚拟对接数据。该分子库基于一项先前的研究，该研究利用基于结构的虚拟对接方法，研究了抗精神病药物和LSD与其各自受体的对接效应。这项研究成功帮助设计了一种止痛药，该止痛药能够选择性地结合一种镇痛剂，且没有吗啡的副作用。

已知存在数百万种不同的类药分子，但由于构建分子库的局限性，它们难以被利用。虚拟对接技术可能会出现假阳性结果，称为“诱饵分子”。这些分子在计算机模拟中可能对接良好，但在实验室测试中却无法取得类似结果，甚至可能不具有生物活性。为了克服这一问题，研究人员利用70,000万种不同的化学构件，从130种已充分表征和理解的化学反应中筛选分子。该分子库非常多样化，包含10.7万个其他分子库中未曾出现过的骨架。这些化合物在计算机上进行了模拟，这有助于扩充分子库并减少诱饵分子的出现。

研究人员使用两种受体的 X 射线晶体结构进行对接实验，首先是 D4 多巴胺受体——一种重要的蛋白质，属于 G 蛋白偶联受体家族，执行多巴胺——大脑化学信使的作用。 D4 受体被认为在认知和大脑的其他功能中发挥核心作用，在精神疾病期间会受到影响。 其次，他们对一种酶 AmpC 进行了对接，该酶是某些抗生素产生耐药性的主要原因，并且难以阻断。 来自 D549 受体对接的前 4 个分子和来自酶 AmpC 的前 44 个分子在实验室中入围、合成和测试。 结果表明，几种分子与 D4 受体强烈和特异性结合（而不与 D2 密切相关的 D3 和 D4 受体）。 一种分子，一种强大的 AmpC 酶结合剂，迄今为止是未知的。 对接结果指示生物测定中的测试结果。

本研究使用的化合物库规模庞大且种类繁多，因此结果稳健清晰，证实了使用大型化合物库进行虚拟对接能够更好地预测化合物，其性能优于许多使用小型化合物库的研究。本研究中使用的化合物均可从ZINC化合物库中免费获取，该化合物库正在不断扩充，预计到2020年将达到1亿个化合物。从发现先导化合物到将其设计成药物的过程仍然充满挑战，但更大的化合物库将提供更多新的化合物，从而可能带来意想不到的发现。本研究展示了利用强大的化合物库进行计算机模拟和对接，作为一种发现针对不同疾病的潜在新疗法的有效方法。

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来源（S）

1. 吕杰等人。 2019. 用于发现新化学型的超大库对接。 自然.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T 和 Irwin JJ 2015。ZINC 15 – 配体 探索更多 为了所有人。 J.化学 Inf。 模型。。 55。 https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/

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