帕金森病：通过将 amNA-ASO 注射到大脑中来治疗

小鼠实验表明，将氨基桥接核酸修饰的反义寡核苷酸（amNA-ASO）注射到大脑中是一种有效的靶向 SNCA 蛋白治疗帕金森病的方法

全球有超过10万人患有帕金森病——一种神经退行性疾病，患者大脑中的多巴胺能神经元会逐渐丧失。该病的症状包括震颤、肌肉僵硬、运动迟缓和姿势异常。帕金森病的具体病因尚不明确，遗传和环境因素都被认为对其发病起着重要作用。目前尚无有效方法控制该病的发生和发展。现有的治疗方法只能帮助缓解症状。

帕金森病的一个关键特征是脑细胞内存在路易体——脑细胞内聚集的物质团块。在帕金森病患者体内，一种名为α-突触核蛋白（SNCA）的天然常见蛋白质水平升高，并在路易体中以团块形式积聚，无法被分解。SNCA水平升高会导致功能障碍和毒性，从而增加患帕金森病的风险，这一点已得到充分证实。SNCA是一种很有前景的帕金森病治疗药物。

5月21日发表于《科学报告》（Scientific Reports）的一项研究中，科学家们旨在利用体内基因疗法，以α-突触核蛋白为靶点，探索帕金森病的一种新疗法。抑制这种关键蛋白的表达有望延缓疾病的发作，甚至改变疾病的进程。反义寡核苷酸（ASO）是一种潜在的靶向SNCA基因的基因疗法。在这项研究中，研究人员致力于提高ASO在体内实验中的疗效。他们首先设计了与α-突触核蛋白基因产物片段互为镜像的短DNA片段，然后利用氨基自由基连接分子，通过氨基桥接的方式构建了这些基因片段。这些片段被称为氨基桥接核酸修饰的反义寡核苷酸（amNA-ASO），它们具有更高的稳定性、更低的毒性和更强的靶向SNCA的效力。他们筛选了约 50 个变体后，选择了一个 15 个核苷酸的序列，该序列成功地将 α-突触核蛋白 mRNA 水平降低了 81%。amNA-ASO 能够与其匹配的 mRNA 序列结合，并阻止遗传信息翻译成 α-突触核蛋白。

他们在帕金森病小鼠模型中测试了这种15个核苷酸的amNA-ASO，结果表明，该分子无需化学载体辅助，即可通过脑室内注射直接递送至大脑。此外，该分子还能降低小鼠体内α-突触核蛋白的生成，从而在给药约27天后减轻疾病症状的严重程度。单次注射即可达到此效果。在实验室培养的人类细胞中也观察到了类似的结果。

目前的研究表明，使用靶向 amNA-ASO 的 α-突触核蛋白进行基因治疗是治疗帕金森病和其他一些形式的痴呆症的一种很有前景的治疗策略。 这是第一项显示脑室内施用 ASO（通过使用 amNA-ASO）而无需载体或结合即可成功敲除 SNCA 水平并改善帕金森病动物模型运动功能的研究。

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来源（S）

Uehara T.等. 2019. 酰胺桥联核酸（AmNA）修饰的靶向α-突触核蛋白的反义寡核苷酸作为帕金森病的新疗法。《科学报告》9(1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9