研究人员发现了一种通过为化合物提供正确的 3D 方向来设计有效药物的方法，这对其生物活性很重要
医疗保健的进步取决于对生物的了解 疾病，开发用于正确诊断和最终治疗疾病的技术和药物。 经过数十年的研究，科学家们已经了解了与特定疾病相关的复杂机制，从而导致了许多新发现。 但是，在寻找和开发可提供新治疗方法的新药时，我们仍面临一些挑战。 我们仍然没有药物或方法来对抗许多疾病。 从第一次发现潜在药物到开发它的过程不仅复杂、耗时且昂贵，而且有时即使经过多年的研究，结果也很糟糕，所有的努力都是徒劳的。
基于结构 药物设计 现在是新药取得成功的潜在领域。 这之所以成为可能，是因为人类可获得大量且不断增长的基因组、蛋白质组学和结构信息。 这些信息使识别新靶点和研究药物与其药物发现靶点之间的相互作用成为可能。 X 射线晶体学和生物信息学使大量的结构信息成为可能 药物 目标。 尽管取得了这一进展，但药物发现的一个重大挑战是能够以微小的精度控制分子的三维 (3D) 结构——潜在的药物。 这种限制是发现新药的严重限制。
在发表的一项研究 科学 由纽约城市大学研究生中心的研究人员领导的一个团队设计了一种方法，可以在药物发现过程中更快、更可靠地改变化学分子的 3D 结构。 该团队建立在诺贝尔奖获得者 Akira Suzuki 的工作基础上，后者是一位开发交叉偶联反应的化学家，该反应表明两个碳原子可以使用钯催化剂键合，他因这项特殊工作获得了诺贝尔奖。 他的最初发现使研究人员能够更快地构建和合成新的候选药物，但仅限于制造平面 2D 分子。 这些新型分子已成功用于医学或工业应用，但 Suzuki 的方法无法在新药的设计和开发过程中用于操纵分子的 3D 结构。
医学领域中使用的大多数生物化合物都是手性分子，这意味着两个分子虽然可能具有相同的 2D 结构（例如左右手），但它们互为镜像。 这样的镜像分子在体内会产生不同的生物效应和反应。 一个镜像可能对医学有益，而另一个可能有不利影响。 一个典型的例子是 1950 年代和 1960 年代的沙利度胺悲剧，当时沙利度胺以其两个镜像的形式被规定给孕妇作为镇静剂，一个镜像很有用，但另一个镜像对出生的婴儿造成了毁灭性的先天缺陷那些服用了错误药物的女性。 这种情况对控制构成分子 3D 结构的单个原子的排列具有重要意义。 尽管 Suzuki 的交叉偶联反应常用于药物发现，但在操纵分子的 3D 结构方面仍有待填补的空白。
这项研究旨在实现控制，这将有助于选择性地形成分子的镜像。 研究人员设计了一种方法来仔细定位 3D 结构中的分子。 他们首先开发了预测化学过程结果的统计方法。 然后应用这些模型来开发合适的条件 3D分子 结构可控。 在钯催化的交叉偶联反应过程中，添加了不同的膦添加剂，这会影响交叉偶联产品的最终 3D 几何形状，了解这一过程至关重要。 最终目的是要么保留 3D 方向 或反转它以产生其镜像。 该方法应该“有选择地”保留或反转分子的几何形状。
这项技术可以帮助研究人员创建结构多样的新型化合物库，同时能够控制这些化合物的 3D 结构或结构。 这将有助于更快、更有效地发现和设计新药和新药。 基于结构的药物发现和设计具有未开发的潜力，可用于发现新药。 一旦发现一种药物，从实验室到动物试验，最后是人体临床试验，只有在该药物上市后，还有很长的路要走。 当前的研究为药物发现过程提供了坚实的基础和恰当的起点。
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来源（S）
赵 S 等。 2018. 通过配体参数化实现对映发散性 Pd 催化的 C-C 键形成。 科学. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
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