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MM3122:针对 COVID-19 的新型抗病毒药物的主要候选药物

科学生物学MM3122:针对 COVID-19 的新型抗病毒药物的主要候选药物

TMPRSS2 是开发针对 COVID-19 的抗病毒药物的重要药物靶点。 MM3122 是一种主要候选药物,在体外和动物模型中均显示出有希望的结果。  

亨特正在寻找小说 抗病毒物质 抗 COVID-19 的药物,这种疾病在过去 2 年中造成了严重破坏,并导致世界上几个国家的经济衰退。 ACE2 受体和 2 型跨膜丝氨酸蛋白酶 (TMPRSS2) 都代表了药物发现的极好目标,因为它们都有助于病毒进入肺上皮细胞1. 受体结合域(RBD) SARS-COV-2 病毒将自身附着在 ACE2 受体上,TMPRSS2 蛋白有助于切割病毒的刺突 (S) 蛋白,从而启动病毒进入并帮助逃离免疫系统2. 这篇综述文章将重点介绍 TMPRSS2 在人群中的作用和表达,以及为什么它是开发抑制剂和 MM3122 开发的有吸引力的治疗靶点3,一种充当 TMPRSS2 抑制剂的新型药物。 

TMPRSS2属于丝氨酸蛋白酶家族成员,负责人体内发生的多种病理和生理过程。 TMPRSS2 在膜融合过程中切割并激活 SARS-CoV-2 Spike 蛋白,从而增加病毒进入宿主细胞的能力。 研究已将 TMPRSS2 的遗传差异、性别差异和表达模式与易感性和严重程度联系起来。 Covid-19 疾病。 研究表明,意大利人群中的 TMPRSS2 活性高于东亚和欧洲人群,这导致意大利 COVID-19 疾病的死亡率和严重程度更高4. 此外,TMPRSS2 的表达随着年龄的增长而增加,这使老年人更容易感染 COVID-195. 另一项研究表明,较高的睾酮水平与 TMPRSS2 表达增加有关1,从而使男性人口比老年人群的女性更容易感染 COVID-19。 TMPRSS2 的高表达与男性前列腺癌的发展有关6

MM3122 的开发基于基于合理结构的药物设计。 这属于称为酮苯并噻唑的一类化合物,它们在结构上不同,并且比现有的已知抑制剂(如卡莫司他和 Nafamostat)显示出更高的活性。 MM3122有一个IC50 340 pM(皮摩尔)对重组表达的 TMPRSS2 蛋白的(半数最大抑制浓度)和 EC50 74 nM 抑制 SARS-CoV-2 病毒在 Calu-3 细胞中诱导的细胞病变效应3. 基于小鼠研究,MM3122 表现出优异的代谢稳定性和安全性,在血浆中的半衰期为 8.6 小时,在肺组织中的半衰期为 7.5 小时。 这些特征及其体外功效使 MM3122 成为进一步研究的合适候选者 体内 评估,从而产生一种有前途的治疗 COVID-19 的药物。 

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参考文献:   

  1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M 等。 2021. COVID-19 的遗传易感性:对当前证据的系统评价。 欧洲医学杂志 26, 46 (2021)。 DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8
  1. 尚杰, 万亚, 罗灿 等。 2020. SARS-CoV-2 的细胞进入机制。 美国国家科学院院刊2020年117月,21(11727)11734-XNUMX; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117
  1. 马奥尼 M。  2021. 一类新型 TMPRSS2 抑制剂可有效阻断 SARS-CoV-2 和 MERS-CoV 病毒进入并保护人类上皮肺细胞。 PNAS 26 年 2021 月 118 日 43 (2108728118) eXNUMX; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 
  1. Choudhary S、Sreenivasulu K、Mitra P、Misra S、Sharma P. 2021。遗传变异和基因表达在 COVID-19 易感性和严重性中的作用.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138。 DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 
  1. 彭杰, 孙杰, 赵杰 ,等。 2021.口腔上皮细胞中ACE2和TMPRSS2表达的年龄和性别差异。 翻译医学杂志 19, 358 (2021)。 DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 
  1. Sarker J、Das P、Sarker S、Roy AK、Ruhul Momen AZM,2021 年。“TMPRSS2 的表达、病理作用和抑制综述,负责 SARS-CoV-2 尖峰蛋白激活的丝氨酸蛋白酶”,Scientifica,第一卷. 2021,文章 ID 2706789,9 页,2021。DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

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拉杰夫·索尼
拉杰夫·索尼https://www.RajeevSoni.org/
Rajeev Soni 博士 (ORCID ID : 0000-0001-7126-5864) 拥有博士学位。 拥有英国剑桥大学生物技术学士学位,并在斯克里普斯研究所、诺华、诺维信、Ranbaxy、Biocon、Biomerieux 等全球多家机构和跨国公司工作 25 年,并担任美国海军研究实验室的首席研究员在药物发现、分子诊断、蛋白质表达、生物制造和业务发展方面。

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