T MPRSS2 是开发抗 COVID-19 病毒药物的重要靶点。MM3122 是一种先导候选药物，在体外和动物模型中均显示出良好的效果。
目前，人们正积极寻找针对新冠病毒（COVID-19）的新型抗病毒药物。新冠病毒在过去两年中肆虐全球，重创多个国家的经济。ACE2受体和2型跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）都是极佳的药物研发靶点，因为它们都能促进病毒进入肺上皮细胞<sup> 1 </sup>。SARS -CoV-2病毒的受体结合域（RBD）与ACE2受体结合，而TMPRSS2蛋白则有助于切割病毒的刺突（S）蛋白，从而启动病毒入侵，并帮助病毒逃避免疫系统的攻击<sup> 2</sup>。本文将重点探讨TMPRSS2在人群中的作用和表达，以及它为何是开发TMPRSS2抑制剂的理想治疗靶点，并介绍新型TMPRSS2抑制剂MM3122<sup> 3 </sup>的研发进展。
TMPRSS2属于丝氨酸蛋白酶家族，参与人体内多种病理和生理过程。TMPRSS2在膜融合过程中切割并激活SARS-CoV-2刺突蛋白，从而增强病毒进入宿主细胞的能力。研究表明，TMPRSS2的基因差异、性别差异和表达模式与COVID-19的易感性和严重程度相关。研究显示，意大利人群的TMPRSS2活性高于东亚和欧洲人群，导致意大利COVID-19的死亡率和严重程度更高<sup> 4</sup>。此外，TMPRSS2的表达随年龄增长而增加，使老年人更容易感染COVID-19<sup> 5</sup>。另一项研究表明，较高的睾酮水平与TMPRSS2表达增加相关<sup> 1 </sup>，因此，与老年女性相比，男性更容易感染COVID-19。 TMPRSS2 的高表达与男性前列腺癌的发生有关6。
MM3122 的研发基于合理的结构药物设计。它属于酮苯并噻唑类化合物，这类化合物结构独特，且活性优于已知的卡莫司他（Camostat）和那法莫司他（Nafamostat）等抑制剂。MM3122 对重组表达的 TMPRSS2 蛋白的 IC50 （半数抑制浓度）为 340 pM（皮摩尔），对 SARS-CoV-2 病毒在 Calu-3 细胞中诱导的细胞病变效应的 EC50为74 nM 。小鼠研究表明，MM3122 具有优异的代谢稳定性和安全性，在血浆中的半衰期为 8.6 小时，在肺组织中的半衰期为 7.5 小时。这些特性及其体外疗效，使得 MM3122 成为进一步体内评估的合适候选药物，有望成为治疗 COVID-19 的有效药物。
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参考文献：
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