LZTFL1：确定了南亚人常见的高风险 COVID-19 基因

LZTFL1 表达通过抑制 EMT（上皮间质转化）导致高水平的 TMPRSS2，EMT 是一种参与伤口愈合和疾病恢复的发育反应。 与 TMPRSS2 类似，LZTFL1 代表了一个潜在的药物靶点，可用于开发针对 COVID-19 的新药。 

COVID-19 疾病已在全球数百万人中造成严重破坏，导致全球数百万人死亡，并使大多数国家的经济陷入停顿。 过去 2 年的调查研究在对该疾病的理解方面取得了重大进展，从而确定了药物靶点以开发 COVID-19 的治疗方法，并开发出有效的疫苗以防止疾病的进一步传播。 然而，我们仍然无法完全理解由 SARS-CoV-2 引起的疾病，为了更好地掌握我们对 COVID-19 的知识，进一步的研究势在必行且正在进行中。 

在昨天发表在 Nature Genetics 上的一篇研究论文中，研究人员确定了 LZTFL1 基因（亮氨酸拉链转录因子，如 1），该基因可能与在南亚裔人群中引起严重的 COVID-19 疾病有关。 这是通过利用计算和湿实验室实验进行 GWAS（全基因组关联研究）并确定人类染色体 3p21.31 区域具有最强关联并赋予对 COVID-19 感染的易感性而实现的¹. 3p21.31 基因座中存在的基因的遗传变异使 COVID-19 导致呼吸衰竭的风险增加了两倍². 此外，该染色体基因座中基因的遗传变异由超过 60% 的南亚血统 (SAS) 个体携带，而欧洲血统 (EUR) 组的这一比例为 15%。 这可能是解释英国等国家该人群中持续的高感染易感性和更高死亡率的原因之一^3,4. 

LZTFL1 是一种与 3p21.31 基因座相关的基因，其由 rs1773054 增强子与 LZTFL1 启动子相互作用引起的异常高表达对 COVID-19 疾病具有严重影响，使个体高度易感并导致高度严重的疾病。 LZTF1 表达增加抑制 EMT（上皮间质转化）⁵，一种由病毒反应激活的发育途径，在先天免疫反应和感染恢复中发挥重要作用。 LZTFL1 表达降低促进 EMT⁶ 引起上皮细胞增殖以修复受损组织，从而克服疾病。 在 SARS-CoV-2 病毒感染的背景下，EMT 还会导致 ACE2 受体和 TMPRSS2（2 型丝氨酸膜蛋白酶）的失调，从而抑制病毒进入肺上皮细胞。 相反，由 LZTFL1 水平升高引起的 EMT 抑制导致 ACE2 和 TMPRSS2 水平升高，从而促进病毒进入并导致严重的 COVID-19 疾病。 需要进一步研究以更深入地了解 EMT 通路与 LZTFL1 在引起肺部疾病的情况下的作用和相互作用。 

我们最近讨论了 TMPRSS2 作为潜在药物靶点的重要性以及 MM3122（一种治疗 COVID-19 的新型候选药物）的开发⁷. 通过抑制 EMT，较高的 LZTFL1 表达也会导致高水平的 TMPRSS2⁸. 与 TMPRSS2 类似，LZTFL1 也代表了一个潜在的药物靶点，可用于开发针对 COVID-19 的新药。  

*** 

参考文献： 

1. Downes、DJ、Cross、AR、Hua、P. 等。 鉴定 LZTFL1 作为 COVID-19 风险位点的候选效应基因。 Nat Genet (2021)。 https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. 等。 严重 COVID-19 与呼吸衰竭的全基因组关联研究。 N.新英格兰。 J.医学。 383, 1522–1534 (2020)。 DOI： https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. 等。 前两波冠状病毒大流行期间 COVID-19 死亡率的种族差异：一项针对英格兰 29 万成年人的全国性队列研究。 Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021)。 https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A.、Orzechowska, I.、Gould、DW 等。 更正：重症监护中的 COVID-19：英格兰、威尔士和北爱尔兰第一波流行病的流行病学。 重症监护医学 47, 731–732 (2021)。 https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA 上皮间质转化的基础知识。 J. Clin。 投资。 119, 1420–1428 (2009)。 DOI： https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q.、Chen, ZH.、Wang, L. 等。 LZTFL1 通过维持肺上皮细胞的分化来抑制肺肿瘤发生。 致癌基因 35, 2655–2663 (2016)。 https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122：COVID-19 新型抗病毒药物的主要候选药物。 科学的欧洲人。 1 年 2021 月 XNUMX 日发布。可在线获取： http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. 等。 亮氨酸拉链转录因子样 1 的肿瘤抑制功能。 癌症研究 70, 2942–2950 (2010)。 DOI： https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***