人们通常简单地认为睾酮等雄激素会导致攻击性、冲动性和反社会行为。然而,雄激素对行为的影响方式十分复杂,它既能促进亲社会行为,也能促进反社会行为,并且具有提升社会地位的行为趋势<sup> 1 </sup>。一项研究测试了睾酮对行为的急性影响,结果显示,睾酮组在测试中更倾向于慷慨地奖励他们认为好的提议,同时也更严厉地惩罚他们认为不好的提议<sup> 1 </sup>。此外,有证据表明,血清雄激素水平降低(例如随着年龄增长而出现的水平下降)是神经退行性疾病的主要风险因素,而且在小鼠中,ApoE基因ε4变体(会降低记忆力和空间学习能力)的影响可以通过补充雄激素来预防<sup> 2 </sup> 。
雄激素是一类类固醇激素,它们能激活核雄激素受体,并启动相关基因的转录,从而导致男性第二性征的发育<sup> 3</sup>。雄激素在体内通过类固醇生成过程合成,这是一个多步骤的过程,将胆固醇转化为各种类固醇激素<sup> 4 </sup>。睾酮及其代谢产物二氢睾酮是具有显著雄激素受体激动作用的内源性类固醇激素<sup> 3</sup>。其他内源性雄激素被认为是弱激动剂,通常是睾酮类固醇生成的前体。睾酮是芳香化酶的底物,而二氢睾酮则被认为是“纯”雄激素,它通过芳香化酶代谢为强效雌激素雌二醇<sup> 5</sup>。因此,本文将尝试区分雄激素对哺乳动物大脑的影响与睾酮代谢产生的间接雌激素信号传导。
已知雌二醇具有神经保护作用,目前正被研究作为阿尔茨海默病的一种治疗方法。但研究也表明,生理浓度的雄激素(不代谢为雌激素)的雄激素信号传导也具有神经保护作用<sup> 6</sup>。在培养的人类神经元中,当与睾酮和芳香化酶抑制剂共培养时,以及与不可芳香化的雄激素米勃龙共培养时,诱导的细胞凋亡作用均有所降低<sup> 6</sup>,这表明睾酮代谢为雌二醇并非其发挥神经保护作用的必要条件。此外,当睾酮与抗雄激素(氟他胺)共培养时,它不再对人类神经元具有保护作用<sup> 6 </sup>,这表明雄激素信号传导可能具有神经保护作用。
在大鼠体内给予高剂量(5mg/kg,相当于80kg成年男性400mg)雄激素(包括丙酸睾酮和一种未指明的二氢睾酮酯)会降低下丘脑和杏仁核中的多巴胺水平,但不影响去甲肾上腺素和血清素,且对其他脑区无明显影响<sup> 7</sup>。此外,雄激素通过影响中脑皮层边缘系统来影响行为<sup> 8</sup>。中脑皮层边缘系统与奖赏学习(以及成瘾)有关,因此会影响行为<sup> 9</sup>。
向大鼠伏隔核注射睾酮会导致对特定地点产生条件反射,这是由于该地点与奖励相关联(类似地,多巴胺释放药物也具有这种作用)<sup> 8</sup> 。当同时注射多巴胺D<sub> 1 </sub>和D<sub> 2</sub>受体拮抗剂时,这种对雄激素的反应消失<sup> 8</sup>,表明睾酮对多巴胺信号传导有影响。注射睾酮的雄性幼雏会啄食熟悉颜色的谷物,并且比安慰剂组的幼雏表现出更强的求偶持续性,后者在行为上表现出更强的灵活性<sup> 8 </sup>。睾酮似乎会抑制在无效反应策略下改变策略的能力,这与抗雄激素治疗降低幼雏求偶持续性的作用相一致<sup> 8</sup>。
与接受睾酮治疗的去势大鼠相比,去势大鼠在操作性条件反射任务中表现出较低的坚持性,并且工作记忆存在缺陷<sup> 8 </sup>。此外,显著降低雄激素受体激动作用(例如通过抗雄激素)会导致执行功能、认知控制、注意力和视觉空间能力下降,同时前额叶皮层区域的灰质减少<sup> 8</sup>。高剂量睾酮治疗可增加大鼠边缘系统的树突棘密度。在内侧前额叶皮层中,二氢睾酮可增加树突棘的形成<sup> 8</sup> ,这表明雄激素在大脑中具有重要作用。
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