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Craspase:一种新的更安全的“CRISPR – Cas系统”,可编辑基因和蛋白质  

细菌和病毒中的“CRISPR-Cas系统”识别并破坏入侵的病毒序列。它是细菌和古细菌免疫系统,用于防止病毒感染。 2012年,CRISPR-Cas系统被认定为 基因组 编辑工具。从那时起,广泛的 CRISPR-Cas 系统被开发出来,并在基因治疗、诊断、研究和作物改良等领域得到应用。然而,由于脱靶编辑、意外DNA突变和遗传问题的频繁发生,目前可用的CRISPR-Cas系统在临床上的应用受到了限制。研究人员最近报告了一种新型 CRISPR-Cas 系统,可以靶向并破坏 mRNA 蛋白质 更准确地与不同的遗传疾病相关联,没有脱靶影响和遗传问题。它被命名为 Craspase,是第一个 CRISPR-Cas 系统 蛋白质 编辑功能。它也是第一个可以编辑 RNA 和 蛋白质。由于 Craspase 克服了现有 CRISPR-Cas 系统的许多限制,因此它有可能彻底改变基因治疗、诊断和监测、生物医学研究和作物改良。 

“CRISPR-Cas系统”是细菌和古细菌针对病毒感染的天然免疫系统,可识别、结合和降解病毒基因中的序列以提供保护。它由两部分组成——第一次感染后从病毒基因转录而来的细菌RNA(称为CRISPR,它可以识别入侵病毒基因的目标序列)和相关的破坏者 蛋白质 称为“CRISPR相关 蛋白质 (Cas)”结合并降解病毒基因中已识别的序列,以保护细菌免受病毒侵害。  

脆皮 代表“聚集的规则间隔的短回文重复”。它是转录的细菌 RNA,其特征是回文重复。  

回文重复序列 (CRISPR) 首次在以下序列中发现: E。大肠杆菌 1987年。1995年,Francisco Mojica在古细菌中观察到了类似的结构,正是他首先将这些结构视为细菌和古细菌免疫系统的一部分。 2008年,首次通过实验证明细菌和古细菌的免疫系统的目标是外源DNA而不是mRNA。识别和降解病毒序列的机制表明,此类系统可以用作 基因组编辑。自 2012 年被认可为基因组编辑工具以来,CRISPR-Cas 系统作为一个牢固确立的标准已经取得了长足的进步 基因编辑 系统并已在生物医学、农业、制药行业(包括临床基因治疗)中得到广泛的应用1,2.  

广泛的 CRISPR-Cas 系统已被识别,目前可用于监测和编辑 DNA/RNA 序列,用于研究、药物筛选、诊断和治疗。目前的CRISPR/Cas系统分为2类(Class 1和2)和1种类型(Type I至XI)。 XNUMX 类系统有多个 Cas 蛋白质 它们需要形成功能复合物来结合并作用于其靶标。另一方面,2 类系统只有一个大型 Cas 蛋白质 用于结合和降解目标序列,这使得 2 类系统更易于使用。常用的 2 类系统是 Cas 9 Type II、Cas13 Type VI 和 Cas12 Type V。这些系统可能会产生不良的附带影响,即脱靶影响和细胞毒性3,5.  

基因疗法 基于当前 CRISPR-Cas 系统的临床应用受到限制,因为脱靶编辑、意外 DNA 突变的频繁发生,包括大 DNA 片段缺失以及在靶点和脱靶位点的大 DNA 结构变异,导致细胞死亡以及其他可遗传的问题。  

Craspase(或 CRISPR 引导的 caspase)  

研究人员最近报告了一种新型 CRISPER-Cas 系统,它是与类 caspase 相关的 2 类 III-E Cas7-11 系统 蛋白质 因此得名 Craspase 或 CRISPR 引导的 caspase 5 (半胱天冬酶是半胱氨酸蛋白酶,在细胞凋亡破坏细胞结构中发挥关键作用)。它在基因治疗和诊断等领域具有潜在的应用。 Craspase 是 RNA 引导和 RNA 靶向的,不参与 DNA 序列。它可以靶向并破坏 mRNA 蛋白质 更准确地与不同的遗传疾病相关,而不会产生脱靶影响。因此,通过mRNA或蛋白质水平的切割消除与疾病相关的基因是可能的。此外,当与特定酶连接时,Craspase 还可用于修饰蛋白质的功能。当其 RNase 和蛋白酶功能被移除时,Craspase 就会失活(dCraspase)。它没有切割功能,但与RNA和蛋白质序列结合。因此,dCraspase 可用于诊断和成像,以监测和诊断疾病或病毒。  

Craspase是第一个显示蛋白质编辑功能的CRISPR-Cas系统。它也是第一个可以同时编辑 RNA 和蛋白质的系统。它是 基因编辑 函数的脱靶效应最小,并且没有遗传问题。因此,Craspase 在临床使用和治疗上可能比其他现有的 CRISPR-Cas 系统更安全 4,5.    

由于 Craspase 克服了现有 CRISPR-Cas 系统的许多限制,因此它有可能彻底改变基因治疗、诊断和监测、生物医学研究和作物改良。 在临床试验中证明安全性和有效性之前,需要进行更多研究来开发可靠的递送系统,以精确靶向细胞中的致病基因。   

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参考文献:  

  1. Gostimskaya, I. CRISPR–Cas9:其发现历史及其在基因组编辑中使用的伦理考虑。 生物化学莫斯科 87, 777–788 (2022)。 https://doi.org/10.1134/S0006297922080090  
  1. 李超 2022.用于 CRISPR/Cas 基因组编辑的计算工具和资源。 基因组学、蛋白质组学和生物信息学。 24 年 2022 月 XNUMX 日在线提供。DOI: https://doi.org/10.1016/j.gpb.2022.02.006 
  1. van Beljouw, SPB、Sanders, J.、Rodríguez-Molina, A. 等人。 RNA 靶向 CRISPR–Cas 系统。 微生物学杂志 21, 21–34 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41579-022-00793-y 
  1. 胡纯一 2022. Craspase 是一种 CRISPR RNA 引导、RNA 激活的蛋白酶。 科学。 25 年 2022 月 377 日。第 6612 卷,第 1278 期。第 1285-XNUMX 页。 数字编号: https://doi.org/10.1126/science.add5064  
  1. Huo, G.、Shepherd, J. 和 Pan, X. Craspase:一种新型 CRISPR/Cas 双基因编辑器。 功能与综合基因组学 23, 98 (2023)。 发布日期:23 年 2023 月 XNUMX 日。DOI: https://doi.org/10.1007/s10142-023-01024-0 

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乌梅什·普拉萨德(Umesh Prasad)
乌梅什·普拉萨德(Umesh Prasad)
科学记者| 《科学欧洲》杂志创始人编辑

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