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Craspase:一种新的更安全的“CRISPR – Cas系统”,可编辑基因和蛋白质  

细菌和病毒中的“CRISPR-Cas系统”识别并破坏入侵的病毒序列。 它是细菌和古细菌免疫系统,用于防止病毒感染。 2012年,CRISPR-Cas系统被公认为基因组编辑工具。 从那时起,广泛的 CRISPR-Cas 系统被开发出来,并在基因治疗、诊断、研究和作物改良等领域得到应用。 然而,由于脱靶编辑、意外DNA突变和遗传问题的频繁发生,目前可用的CRISPR-Cas系统在临床上的应用受到了限制。 研究人员最近报道了一种新型 CRISPR-Cas 系统,该系统可以更准确地靶向和破坏与不同遗传疾病相关的 mRNA 和蛋白质,而不会产生脱靶影响和遗传问题。 它被命名为Craspase,是第一个显示蛋白质编辑功能的CRISPR-Cas系统。 它也是第一个可以同时编辑 RNA 和蛋白质的系统。 由于 Craspase 克服了现有 CRISPR-Cas 系统的许多限制,因此它有可能彻底改变基因治疗、诊断和监测、生物医学研究和作物改良。 

“CRISPR-Cas系统”是细菌和古细菌针对病毒感染的天然免疫系统,可识别、结合和降解病毒基因中的序列以提供保护。 它由两部分组成——第一次感染后整合到细菌基因组中的病毒基因转录而来的细菌RNA(称为CRISPR,它可以识别入侵病毒基因的目标序列)和一种称为“CRISPR相关蛋白(Cas)”的相关破坏蛋白。它结合并降解病毒基因中已识别的序列,以保护细菌免受病毒侵害。  

脆皮 代表“聚集的规则间隔的短回文重复”。它是转录的细菌 RNA,其特征是回文重复。  

回文重复序列 (CRISPR) 首次在以下序列中发现: E。大肠杆菌 1987年。1995年,Francisco Mojica在古细菌中观察到了类似的结构,正是他首先将这些结构视为细菌和古细菌免疫系统的一部分。 2008年,首次通过实验证明细菌和古细菌的免疫系统的目标是外源DNA而不是mRNA。 识别和降解病毒序列的机制表明此类系统可以用作基因组编辑的工具。 自2012年被认可为基因组编辑工具以来,CRISPR-Cas系统作为一种牢固确立的标准基因编辑系统已经取得了长足的进步,并在生物医学、农业、制药行业(包括临床基因治疗)中得到了广泛的应用1,2.  

广泛的 CRISPR-Cas 系统已被识别,目前可用于监测和编辑 DNA/RNA 序列,用于研究、药物筛选、诊断和治疗。目前的CRISPR/Cas系统分为2类(Class 1和2)和1种类型(Type I至XI)。 2 类系统具有多种 Cas 蛋白,需要形成功能复合物才能结合并作用于其靶标。另一方面,2 类系统只有一个大的 Cas 蛋白用于结合和降解靶序列,这使得 2 类系统更易于使用。常用的 9 类系统是 Cas 13 Type II、Cas12 Type VI 和 CasXNUMX Type V。这些系统可能会产生不良的附带影响,即脱靶影响和细胞毒性3,5.  

基因疗法 基于当前 CRISPR-Cas 系统的临床应用受到限制,因为脱靶编辑、意外 DNA 突变的频繁发生,包括大 DNA 片段缺失以及在靶点和脱靶位点的大 DNA 结构变异,导致细胞死亡以及其他可遗传的问题。  

Craspase(或 CRISPR 引导的 caspase)  

研究人员最近报告了一种新型 CRISPER-Cas 系统,它是一种 2 类 III-E Cas7-11 系统,与半胱天冬酶样蛋白相关,因此命名为 Craspase 或 CRISPR 引导的 caspase 5 (半胱天冬酶是半胱氨酸蛋白酶,在细胞凋亡破坏细胞结构中发挥关键作用)。 它在基因治疗和诊断等领域具有潜在的应用。 Craspase 是 RNA 引导和 RNA 靶向的,不参与 DNA 序列。 它可以更准确地靶向并破坏与不同遗传疾病相关的mRNA和蛋白质,而不会产生脱靶影响。 因此,通过mRNA或蛋白质水平的切割消除与疾病相关的基因是可能的。 此外,当与特定酶连接时,Craspase 还可用于修饰蛋白质的功能。 当其 RNase 和蛋白酶功能被移除时,Craspase 就会失活(dCraspase)。 它没有切割功能,但与RNA和蛋白质序列结合。 因此,dCraspase 可用于诊断和成像,以监测和诊断疾病或病毒。  

Craspase是第一个显示蛋白质编辑功能的CRISPR-Cas系统。 它也是第一个可以同时编辑 RNA 和蛋白质的系统。 其基因编辑功能的脱靶效应最小,并且不存在遗传问题。 因此,Craspase 在临床使用和治疗上可能比其他现有的 CRISPR-Cas 系统更安全 4,5.    

由于 Craspase 克服了现有 CRISPR-Cas 系统的许多限制,因此它有可能彻底改变基因治疗、诊断和监测、生物医学研究和作物改良。 在临床试验中证明安全性和有效性之前,需要进行更多研究来开发可靠的递送系统,以精确靶向细胞中的致病基因。   

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参考文献:  

  1. Gostimskaya, I. CRISPR–Cas9:其发现历史及其在基因组编辑中使用的伦理考虑。 生物化学莫斯科 87, 777–788 (2022)。 https://doi.org/10.1134/S0006297922080090  
  1. 李超 2022.用于 CRISPR/Cas 基因组编辑的计算工具和资源。 基因组学、蛋白质组学和生物信息学。 24 年 2022 月 XNUMX 日在线提供。DOI: https://doi.org/10.1016/j.gpb.2022.02.006 
  1. van Beljouw, SPB、Sanders, J.、Rodríguez-Molina, A. 等人。 RNA 靶向 CRISPR–Cas 系统。 微生物学杂志 21, 21–34 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41579-022-00793-y 
  1. 胡纯一 2022. Craspase 是一种 CRISPR RNA 引导、RNA 激活的蛋白酶。 科学。 25 年 2022 月 377 日。第 6612 卷,第 1278 期。第 1285-XNUMX 页。 数字编号: https://doi.org/10.1126/science.add5064  
  1. Huo, G.、Shepherd, J. 和 Pan, X. Craspase:一种新型 CRISPR/Cas 双基因编辑器。 功能与综合基因组学 23, 98 (2023)。 发布日期:23 年 2023 月 XNUMX 日。DOI: https://doi.org/10.1007/s10142-023-01024-0 

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乌梅什·普拉萨德(Umesh Prasad)
乌梅什·普拉萨德(Umesh Prasad)
科学记者| 《科学欧洲》杂志创始人编辑

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