放疗后组织再生机制的新认识

动物研究描述了 URI 蛋白在暴露于放射治疗的高剂量辐射后组织再生中的作用

放射治疗（简称放疗）是杀死体内癌细胞的有效技术，也是过去几十年癌症生存率大幅提升的主要原因。然而，高强度放疗的主要缺点之一是它会同时损伤体内健康细胞，尤其是脆弱的肠道健康细胞——对于接受肝癌、胰腺癌、前列腺癌或结肠癌治疗的患者而言，更是如此。高剂量电离辐射造成的这种毒性和组织损伤通常在放疗结束后可以逆转，但许多患者会出现并发症，例如致命的胃肠道综合征（GIS）。这种疾病会杀死肠道细胞，从而破坏肠道，最终导致患者死亡。目前除了缓解恶心、腹泻、出血、呕吐等症状外，尚无针对胃肠道综合征的有效治疗方法。

5月31日发表于《科学》杂志的一项新研究中，研究人员旨在通过动物模型（本研究为小鼠）了解辐射暴露后胃肠道损伤（GIS）的事件和机制，从而识别能够预测动物暴露于严重辐射后肠道毒性水平的生物标志物。他们重点研究了一种名为URI（非常规前折叠蛋白RPB5相互作用蛋白）的分子伴侣蛋白的作用，该蛋白的确切功能尚未完全阐明。在同一研究小组早期的体外研究中，高水平的URI被发现能够保护肠道细胞免受辐射暴露引起的DNA损伤。在本次体内研究中，研究人员构建了三种GIS基因小鼠模型。第一种模型在肠道中高表达URI；第二种模型中肠上皮细胞中的URI基因被敲除；第三种模型作为对照组。所有三组小鼠均暴露于超过10 Gy的高剂量辐射。分析显示，对照组中高达70%的小鼠死于胃肠道感染（GIS），所有URI蛋白基因缺失的小鼠也全部死亡。但所有URI水平高的小鼠均在高剂量辐射暴露后存活下来。

当URI蛋白高表达时，它会特异性抑制β-catenin，而β-catenin对于辐射后组织/器官的再生至关重要，因此细胞不会增殖。由于辐射损伤只能作用于增殖细胞，因此对未增殖的细胞不会产生影响。另一方面，当URI蛋白不表达时，URI的减少会激活β-catenin诱导的c-MYC（癌基因）表达，导致细胞增殖并增加其对辐射损伤的敏感性。因此，URI在促进高剂量辐射后的组织再生中起着关键作用。

这种对辐射后组织再生机制的新理解有助于开发新方法，从而可能在放疗后免受高剂量辐射。 该研究对癌症患者、核电站事故的受害者和宇航员都有影响。

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来源（S）

Chaves-Pérez A. 等. 2019. URI 在电离辐射期间维持肠道结构是必需的。Science. 364 (6443). https://doi.org/10.1126/science.aaq1165