治疗尿路感染的抗生素替代品

研究人员报告了一种无需使用抗生素即可治疗小鼠尿路感染 (UTI) 的新方法

尿路感染（UTI）是指泌尿系统任何部位的感染，包括肾脏、输尿管、膀胱或尿道。大多数尿路感染侵袭并影响下尿路，即膀胱和尿道。尿路感染由微生物引起，通常是肠道内的细菌，这些细菌随后扩散到尿路。尿路感染是最常见且复发性最高的细菌感染类型，任何年龄和性别的人都可能患上尿路感染。据估计，每年约有100亿人患上尿路感染，其中近80%是由大肠杆菌（E. coli）引起的。这些细菌在肠道内无害地生存，但可以扩散到尿路开口，甚至到达膀胱，并在那里引发疾病。尿路感染具有复发性，因为肠道内的细菌群会不断地将致病菌带入尿路。尿路感染的症状包括排尿时疼痛和灼烧感，这些细菌甚至可能扩散到肾脏，引起疼痛和发烧，甚至进入血液。这类细菌感染通常使用口服抗生素治疗。然而，不幸的是，医生们正面临口服抗生素短缺的问题，这主要是因为引起感染的细菌对抗生素的耐药性日益增强，导致目前药店出售的大多数抗生素都已失效。抗生素耐药性在全球范围内不断上升，大肠杆菌耐药菌株的增加就是一个明显的例子，因为它是大多数尿路感染的罪魁祸首。在感染初期，医生通常会使用抗生素进行治疗，但如果反复感染，10%到20%的病例对之前使用的抗生素无效。为了治疗复发性尿路感染，医生别无选择，只能要么开具疗效较差的老旧抗生素，要么注射药物，因为口服抗生素已经失效。

尿路感染的替代药物

美国圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员进行的一项新研究表明，无需使用抗生素即可治疗尿路感染（UTI）的新方法。该方法的主要目标是阻止细菌黏附或附着在尿道上，从而治疗感染。这种方法为解决尿路感染和抗生素耐药性问题提供了一种全新的途径，也为我们摆脱对抗生素的依赖提供了一种替代方案。当引起尿路感染时，大肠杆菌首先利用其细长的毛发状结构——菌毛——附着在膀胱表面的糖类上。这些菌毛就像“魔术贴”一样，使细菌能够黏附在组织上，从而繁殖并引起感染。因此，细菌菌毛非常重要，它们所附着的糖类种类繁多，但大肠杆菌似乎更偏爱一种名为甘露糖的特定糖类。研究人员合成了一种化学修饰的甘露糖，称为甘露糖苷。当他们释放这些甘露糖苷时，细菌会通过菌毛抓住甘露糖苷分子，而不是半乳糖。由于甘露糖苷是自由流动的分子，细菌最终会随尿液排出体外。半乳糖是一种糖类，它会附着在细菌菌毛末端的黏附蛋白上。同样地，研究人员合成了一种与半乳糖类似的半乳糖苷。在将半乳糖苷与半乳糖进行对比后，细菌会附着在半乳糖苷上，而不是附着在尿道上的半乳糖。细菌被骗了！为了验证半乳糖苷的作用，研究人员将大肠杆菌注射到小鼠体内，然后注射半乳糖苷或安慰剂。结果发现，膀胱和肾脏中的细菌数量显著下降。两种治疗方法联合使用效果最佳，膀胱中的细菌数量减少了数倍，肾脏中的细菌几乎被彻底清除。

这两种不同的抑制剂具有协同治疗作用，因为这两个过程都参与了感染期间的细菌附着过程。附着于甘露糖的细菌菌毛在膀胱中发挥重要作用，而附着于半乳糖的菌毛在肾脏中更为重要。阻止细菌附着于这些糖类有助于抵抗膀胱和肾脏的感染。这项发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）的研究令人鼓舞，它提出了一种新的“诱饵”分子策略，可以欺骗细菌并将其排出体外。本研究中使用的菌毛靶点存在于大多数大肠杆菌菌株以及其他细菌中。理论上讲，甘露糖苷治疗可以清除许多其他细菌，就像抗体在杀死目标细菌的同时也会杀死其他细菌一样。但这可能会导致菌群失衡，进而导致有害细菌的过度繁殖和有益细菌的死亡。为了解其中的机制，研究人员在甘露糖苷治疗后测量了肠道微生物群的组成。它对其他不引起尿路感染的肠道细菌影响甚微。这与使用抗生素治疗细菌感染后许多微生物物种数量发生巨大变化的情况形成鲜明对比。

对未来很有希望

尽管这种细菌菌株并未被完全清除，但结果仍然令人鼓舞。由于细菌无法在体内长期存活，因此不太可能产生耐药性，因为与抗生素不同，这种药物不会迫使细菌死亡或为了生存而进化出耐药性。最终目标是通过提供抗生素的替代方案来控制和预防常见的复发性尿路感染问题。鉴于全球抗菌素耐药性危机，这一点尤为重要。这些发现目前已在小鼠身上得到证实，接下来的计划是进行人体试验。由于许多致病菌的第一步是与体内表面的糖类结合，因此这种方法除了适用于大肠杆菌外，还可以应用于其他病原体。通过识别细菌可能用于附着于特定位点的蛋白质，我们应该能够设计出抑制这些蛋白质结合的化合物。然而，在半乳糖苷进入人体试验之前，还需要进一步的研究来证明其无毒，并且口服后能够被血液吸收。尽管如此，这仍然是开发抗生素替代方案的重要一步。由于甘露糖苷并非抗生素，因此它也可能用于治疗由耐药菌株引起的尿路感染。一家名为Fimbrion Therapeutics的公司——由本研究的主要作者共同创立——正在开发甘露糖苷和其他药物，作为治疗尿路感染的潜在疗法。Fimbrion正与制药巨头葛兰素史克公司合作，开展甘露糖苷用于治疗人类尿路感染的临床前开发。

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来源（S）

Kalas V 等人，2018。基于结构的糖模拟 FmlH 配体作为尿路感染期间细菌粘附抑制剂的发现。《美国国家科学院院刊》。DOI：https://doi.org/10.1073/pnas.1720140115

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