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新的 GABA 靶向药物在酒精使用障碍中的潜在用途

财富新的 GABA 靶向药物在酒精使用障碍中的潜在用途

GABA的使用B (GABA B 型)激动剂 ADX71441 在临床前试验中导致酒精摄入量显着减少。 该药物有效地降低了饮酒和寻求酒精行为的动机。

γ-氨基丁酸 (GABA) 是主要的抑制性神经递质1. GABA 是一种神经递质,其信号受酒精影响2 并且对酒精生理效应的表现具有重要意义。 最近对新型 GABA 的探索B (GABA B 型)受体正变构调节剂(一种分子与活性位点外的受体区域结合以增加分子与受体结合的能力,从而增加受体的活化)在治疗中显示出有希望的优势 酒精 使用障碍1.

GABA A 型(GABAA) 受体也参与酒精对中枢神经系统 (CNS) 的影响,因为乙醇会增加 GABA 对 GABA 的作用A 受体3. 苯二氮卓类、氟马西尼是 GABA 的负变构调节剂的发现支持了这一点A 受体(一种分子与活性位点外的受体区域结合,以降低分子与受体结合的能力,从而降低受体的活化),逆转乙醇的中毒作用3. 此外,氟马西尼还可以消除因酒精而增加的攻击性和困倦感3 表明 GABAA 受体还与酒精的生理作用密切相关,并且是阻断乙醇引起的行为变化的有效靶标。

GABA 的作用B 还探索了酒精使用中的受体,并且 GABAB 受体激动剂巴氯芬已被批准用于治疗酒精使用障碍 法国1. 氨基丁酸B 受体激动剂引起抗惊厥和抗焦虑作用,巴氯芬用于治疗痉挛1. 巴氯芬降低了啮齿动物自我给药成瘾药物的动机,这可能是由于其观察到的减少吗啡、可卡因和尼古丁诱导的伏核中多巴胺释放的作用1 多巴胺释放导致成瘾行为的强化4. 然而,尽管 GABAB 激动剂巴氯芬帮助治疗酒精使用障碍的能力1, 巴氯芬具有镇静和耐受性发展等多种副作用,表明 GABAB 受体阳性变构调节剂 (PAM) 可能值得进行试验以寻找具有更好治疗指数的药物1.

一种新型 GABAB PAM,ADX71441,在啮齿动物试验中导致酒精摄入量显着减少(最高剂量为 65mg/kg 时可减少 200%)1. 该药物有效地降低了饮酒的动机和寻求酒精的行为1,表明抑制酒精诱导的多巴胺反应,从而减少成瘾。 ADX71441 还显着减少了因酒精预测环境和暴露于压力而导致的酒精寻求,这表明在预防酒精使用障碍复发方面具有治疗作用,因为超过 50% 的患者仅在 3 个月内复发1. 临床前研究表明 GABA 的优越性B PAMs 对副作用的疗效。 这需要进一步的研究和测试,以开发出治疗酒精使用障碍的新药1 ,从而减少对全世界健康和经济福祉造成巨大负担的酗酒。

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参考文献:  

  1. Eric Augier,GABA 正变构调节剂潜力的最新进展B 治疗酒精使用障碍的受体, 酒精和酒精中毒,第 56 卷,第 2 期,2021 年 139 月,第 148-XNUMX 页, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 
  1. 班纳吉 N. (2014)。 酒精中毒中的神经递质:神经生物学和遗传研究综述。 印度人类遗传学杂志20(1),20-31。 https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 
  1. 戴维斯 M. (2003)。 GABAA 受体在介导酒精在中枢神经系统中的作用中的作用。 精神病学杂志 神经科学: JPN28(4),263-274。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  
  1. Science Direct 2021。伏隔核。 可在 https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

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