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SARS-CoV-2 新菌株(导致 COVID-19 的病毒):“中和抗体”方法能否应对快速突变?

Covid-19SARS-CoV-2 新菌株(导致 COVID-19 的病毒):“中和抗体”方法能否应对快速突变?

自大流行开始以来,出现了几种新的病毒株。 早在 2020 年 70 月就报告了新变种。 据说使英国在今年圣诞节陷入停顿的当前变种的传染性增加了 2%。 鉴于新出现的毒株,世界范围内正在开发的几种疫苗是否仍然对新变种足够有效? 在当前的不确定性环境中,针对病毒的“中和抗体”方法似乎提供了一个有希望的选择。 现状是,目前有八种针对 SARS-CoV-XNUMX 的中和抗体正在进行临床试验,包括“抗体鸡尾酒”试验,旨在通过积累自发突变来克服病毒对单一中和抗体产生抗药性的可能性。

新的 SARS-COV-2 病毒负责 Covid-19 大流行属于冠状病毒科病毒中的β冠状病毒属。 这种病毒具有正链 RNA 基因组,这意味着单链 RNA 充当信使 RNA,同时在宿主中直接翻译成病毒蛋白。 SARS-CoV-2 的基因组编码四种结构蛋白 {spike (S)、包膜 (E)、膜 (M) 和核衣壳 (N)} 和 16 种非结构蛋白。 而结构蛋白在宿主细胞上的受体识别、膜融合和随后的病毒进入中发挥作用; 非结构蛋白 (NSP) 在复制功能中起着至关重要的作用,例如通过依赖于 RNA 的 RNA 聚合酶 (RdRp, NSP12) 进行 RNA 聚合。 

值得注意的是,RNA 病毒聚合酶没有校对核酸酶活性,这意味着没有可用的机制来检查转录或复制过程中的错误。 因此,该家族的病毒显示出极高的变异或突变率。 这推动了它们的基因组变异和进化,从而为它们提供了极高的适应性,并帮助病毒摆脱宿主的免疫力并产生对疫苗的抵抗力 (1,2,3). 显然,由于上述原因,RNA病毒(包括冠状病毒)的基因组一直以极高的速度发生突变一直是其本质。 这些帮助病毒克服负选择压力的复制错误,导致病毒的适应。 从长远来看,错误率越高,适应性越强。 然而, Covid-19 是历史上第一次记录在案的冠状病毒大流行。 这是自 1918 年西班牙流感以来第五次有记录的大流行病; 之前记录的四次大流行都是由流感病毒引起的 (4).  

显然,在过去的 50 年里,人类冠状病毒一直在积累突变和适应能力。 自 1966 年记录了第一次流行病以来,已经发生了几次流行病。 第一次致命的人类冠状病毒流行于 2002 年在中国广东省由 变种 SARS-CoV 随后在 2012 年由变异的 MERS-CoV 在沙特阿拉伯流行。 由 SARS-CoV-2 变异引起的当前事件始于 2019 年 XNUMX 月在中国武汉,随后在全球蔓延,成为导致首个冠状病毒大流行 Covid-19 疾病。 现在,有几个子变体分布在不同的大陆。 SARS-CoV-2 还显示出人与动物之间的跨物种传播以及传回人类(5).

针对人类冠状病毒的疫苗开发确实是在 2002 年流行之后开始的。 开发了几种针对 SARS-CoV 和 MERS-CoV 的疫苗并进行了临床前试验,但很少有人进入人体试验。 虽然他们都没有获得 FDA 的批准 (6). 通过使用现有的临床前数据,包括在开发 SARS-CoV 和 MERS-CoV 候选疫苗期间进行的疫苗设计相关数据,这些努力在针对 SARS-CoV-2 的疫苗开发中派上用场 (7). 目前,有几种针对 SARS-CoV-2 的疫苗处于非常先进的阶段; 少数已经被批准为 EUA(紧急使用授权)。 英国约有 XNUMX 万高危人群已经接受了辉瑞 (Pfizer) 的治疗 mRNA疫苗. 而且,今年圣诞节期间,英国出现了 SARS-CoV-2 新出现的高传染性毒株(或亚毒株)的报告。 暂时命名为 VUI-202012/01 或 B117,该变体有 17 个突变,其中一个在刺突蛋白中。 更具传染性并不一定意味着该病毒对人类变得更加危险。 自然,人们想知道这些疫苗是否仍然对新变种足够有效。 有人认为,刺突中的单个突变不应使疫苗(“刺突区域”靶向)疫苗无效,但随着突变的积累,疫苗可能需要微调以适应抗原漂移 (8,9)

抗体方法:重新强调中和抗体可能势在必行 

正是在这种背景下,“抗体方法”(涉及“针对 SARS-COV-2 病毒”和“治疗性抗体” Covid-19-相关的过度炎症')获得显着意义。 针对 SARS-CoV-2 病毒及其变体的中和抗体可作为“随时可用”的被动免疫工具。  

新的 中和抗体 直接针对宿主中的病毒,可以提供快速保护,尤其是针对任何新出现的变种。 这条路线尚未取得太大进展,但有可能解决快速变异和进化的 SARS-CoV-2 病毒带来的抗原漂移和可能的疫苗错配问题。 截至28年2020月2日,针对SARS-CoV-555病毒的016种中和抗体(即LY-CoV2、JS027、REGN-COV196、TY198、BRII-59、BRII-01、CT-P555和SCTAXNUMX)正在进行临床评估。 在这些中和抗体中,LY-CoVXNUMX 是 单克隆抗体 (mAb). VIR-7831、LY-CoV016、BGB-DXP593、REGN-COV2 和 CT-P59 是其他正在尝试用作中和抗体的单克隆抗体。 抗体鸡尾酒可以克服对单一中和抗体产生的任何可能的抗性,因此诸如 REGN-COV2、AZD7442 和 COVI-SHIELD 等鸡尾酒也在进行临床试验。 然而,菌株也可能逐渐对鸡尾酒产生抗药性。 此外,可能存在抗体依赖性增强 (ADE) 的风险,因为 抗体 只与病毒结合而不能中和它们,从而使疾病进展恶化 (10,11). 需要连续的创新研究工作来解决这些问题。 

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相关文章: COVID-19:“中和抗体”试验在英国开始

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参考文献: 

  1. Elena S 和 Sanjuán R.,2005。RNA 病毒高突变率的适应性值:从后果中分离原因。 ASM 病毒学杂志。 DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   
  1. Bębenek A. 和 Ziuzia-Graczyk I.,2018 年。DNA 复制的保真度——校对问题。 当前遗传学。 2018 年; 64(5):985-996。 DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  
  1. Pachetti M.、Marini B. 等人,2020 年。新兴的 SARS-CoV-2 突变热点包括一种新型的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶变体。 Journal of Translational Medicine 第 18 卷,文章编号:179 (2020)。 发布时间:22 年 2020 月 XNUMX 日。DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 
  1. Liu Y.、Kuo R. 和 Shih H.,2020。COVID-19:历史上第一次记录在案的冠状病毒大流行。 生物医学杂志。 第 43 卷,第 4 期,2020 年 328 月,第 333-XNUMX 页。 DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  
  1. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. SARS-CoV-2 在水貂养殖场在人类与水貂之间以及再回到人类之间的传播。 科学 10 年 2020 月 5901 日:eabeXNUMX。 DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  
  1. Li Y., Chi W., et al., 2020. 冠状病毒疫苗开发:从 SARS 和 MERS 到 COVID-19。 Journal of Biomedical Science 第 27 卷,文章编号:104 (2020)。 发布时间:20 年 2020 月 XNUMX 日。DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  
  1. Krammer F., 2020. 正在开发的 SARS-CoV-2 疫苗。 《自然》第 586 卷,第 516-527 页(2020 年)。 发布时间:23 年 2020 月 XNUMX 日。DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  
  1. Koyama T.、Weeraratne D. 等人,2020 年。可能影响 COVID-19 疫苗开发和抗体治疗的漂移变体的出现。 病原体 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  
  1. BMJ 2020。新闻发布会。 Covid-19:在英国发现了新的冠状病毒变种。 16 年 2020 月 XNUMX 日发布。DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  
  1. Renn A., Fu Y., et al., 2020. 卓有成效的中和抗体管道带来了击败 SARS-Cov-2 的希望。 药理学趋势。 第 41 卷,第 11 期,2020 年 815 月,第 829-XNUMX 页。 DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  
  1. Tuccori M.、Ferraro S. 等人,2020 年。抗 SARS-CoV-2 中和单克隆抗体:临床管道。 mAbs 第 12 卷,2020 – 第 1 期。在线发布:15 年 2020 月 XNUMX 日。DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

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