SARS-CoV-2 新菌株（导致 COVID-19 的病毒）：“中和抗体”方法能否应对快速突变？

自疫情爆发以来，已出现多种新的病毒株。早在2020年2月就报道了新的变种。据称，导致英国今年圣诞节期间疫情几乎瘫痪的变种病毒传染性提高了70%。鉴于不断涌现的新毒株，全球正在研发的多种疫苗是否仍能有效对抗这些新变种？在当前充满不确定性的形势下，针对病毒的“中和抗体”疗法似乎提供了一种充满希望的选择。目前，已有八种针对SARS-CoV-2的中和抗体正在进行临床试验，其中包括旨在克服病毒通过积累自发突变而对单一中和抗体产生耐药性的“抗体鸡尾酒疗法”试验。

导致COVID-19大流行的SARS -CoV-2病毒属于冠状病毒科 β 冠状病毒属。该病毒具有正链 RNA 基因组，这意味着单链 RNA 作为信使 RNA，在宿主细胞内直接翻译成病毒蛋白。SARS-CoV-2 基因组编码四种结构蛋白：刺突蛋白 (S)、包膜蛋白 (E)、膜蛋白 (M) 和核衣壳蛋白 (N)，以及 16 种非结构蛋白。结构蛋白在识别宿主细胞受体、膜融合以及后续病毒入侵过程中发挥作用；而非结构蛋白 (NSP) 则在病毒复制过程中起着至关重要的作用，例如通过 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp, NSP12) 进行 RNA 聚合。

值得注意的是，RNA病毒聚合酶不具备校正核酸酶活性，这意味着它们没有机制来检查转录或复制过程中的错误。因此，这类病毒表现出极高的变异或突变率。这驱动了它们的基因组变异和进化，从而赋予它们极强的适应性，并帮助病毒逃避宿主的免疫反应，产生对疫苗的耐药性^(1,2,3) 。显然，由于上述原因，包括冠状病毒在内的RNA病毒一直具有基因组持续发生极高突变率的特性。这些复制错误帮助病毒克服负选择压力，从而导致病毒的适应性进化。从长远来看，错误率越高，适应性就越强。然而，COVID-19是历史上首次有记录的冠状病毒大流行。它是自1918年西班牙流感以来有记录的第五次大流行；此前四次有记录的大流行均由流感病毒引起⁽⁴⁾。

显然，在过去的50年里，人类冠状病毒一直在不断变异和适应。自1966年首次记录到疫情以来，已经发生了数次流行。首次致命的人类冠状病毒疫情发生在2002年中国广东省，由SARS-CoV变异株引起；随后是2012年沙特阿拉伯的MERS-CoV变异株疫情。目前由SARS-CoV-2变异株引起的疫情始于2019年12月中国武汉，随后蔓延至全球，成为导致COVID-19疾病的首例冠状病毒大流行。现在，已有多种亚型病毒传播到各大洲。SARS-CoV-2还显示出在人类和动物之间以及从动物传播回人类的跨物种传播能力⁽⁵⁾。

针对人类冠状病毒的疫苗研发始于2002年疫情之后。针对SARS-CoV和MERS-CoV的多种疫苗被研发出来并进行了临床前试验，但只有少数进入了人体试验阶段。然而，这些疫苗均未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准⁽⁶⁾。这些努力为SARS-CoV-2疫苗的研发提供了便利，可以利用现有的临床前数据，包括SARS-CoV和MERS-CoV候选疫苗研发过程中获得的疫苗设计数据⁽⁷⁾。目前，已有多种SARS-CoV-2疫苗处于非常成熟的研发阶段；其中一些已获得紧急使用授权（EUA）。英国约有50万高危人群已接种了辉瑞公司的mRNA疫苗。然而，就在圣诞节期间，英国又出现了SARS-CoV-2新出现的高传染性毒株（或亚株）。该变种病毒暂命名为VUI-202012/01或B117，包含17个突变，其中一个位于刺突蛋白。传染性增强并不一定意味着病毒对人类的危险性更高。人们自然会想知道，这些疫苗是否仍然能够有效对抗这些新变种。有观点认为，刺突蛋白上的单个突变不会使针对“刺突蛋白区域”的疫苗失效，但随着突变的累积，疫苗可能需要进行微调以适应抗原漂移^（8,9）。

抗体方法：重新强调中和抗体可能势在必行 

正是在这种背景下，“抗体疗法”（包括“针对SARS-CoV-2病毒的中和抗体”和“针对COVID-19相关过度炎症的治疗性抗体”）显得尤为重要。针对SARS-CoV-2病毒及其变种的中和抗体可作为一种“即用型”被动免疫工具。

中和抗体直接靶向宿主体内的病毒，能够提供快速保护，尤其针对任何新出现的变异株。尽管目前该途径进展不大，但有望解决快速变异和进化的SARS-CoV-2病毒所导致的抗原漂移和疫苗不匹配问题。截至2020年7月28日，已有8种针对SARS-CoV-2病毒的中和抗体（分别为LY-CoV555、JS016、REGN-COV2、TY027、BRII-196、BRII-198、CT-P59和SCTA01）正在进行临床评估。其中，LY-CoV555为单克隆抗体（mAb）。VIR-7831、LY-CoV016、BGB-DXP593、REGN-COV2和CT-P59是其他正在尝试用作中和抗体的单克隆抗体。抗体鸡尾酒疗法可以克服针对单一中和抗体可能产生的耐药性，因此，REGN-COV2、AZD7442 和 COVI-SHIELD 等鸡尾酒疗法也正在进行临床试验。然而，病毒株也可能逐渐对鸡尾酒疗法产生耐药性。此外，由于某些抗体仅能与病毒结合而无法中和病毒，因此可能存在抗体依赖性增强（ADE）的风险，从而加重病情进展^（10,11）。我们需要持续开展创新性研究来解决这些问题。

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相关文章：新冠病毒：英国启动“中和抗体”试验

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参考文献： 

1. Elena S 和 Sanjuán R.，2005。RNA 高突变率的适应性价值 病毒：将原因与结果分开。 ASM 病毒学杂志。数字编号： https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A. 和 Ziuzia-Graczyk I.，2018 年。DNA 复制的保真度——校对问题。 当前遗传学。 2018 年； 64（5）：985-996。 DOI： https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M.、Marini B. 等人，2020 年。新兴的 SARS-CoV-2 突变热点包括一种新型的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶变体。 Journal of Translational Medicine 第 18 卷，文章编号：179 (2020)。 发布时间：22 年 2020 月 XNUMX 日。DOI： https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y.、Kuo R. 和 Shih H.，2020。COVID-19：历史上第一次记录在案的冠状病毒大流行。 生物医学杂志。 第 43 卷，第 4 期，2020 年 328 月，第 333-XNUMX 页。 DOI： https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. SARS-CoV-2 在水貂养殖场在人类与水貂之间以及再回到人类之间的传播。 科学 10 年 2020 月 5901 日：eabeXNUMX。 DOI： https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., et al., 2020. 冠状病毒疫苗开发：从 SARS 和 MERS 到 COVID-19。 Journal of Biomedical Science 第 27 卷，文章编号：104 (2020)。 发布时间：20 年 2020 月 XNUMX 日。DOI： https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. 正在开发的 SARS-CoV-2 疫苗。 《自然》第 586 卷，第 516-527 页（2020 年）。 发布时间：23 年 2020 月 XNUMX 日。DOI： https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T.、Weeraratne D. 等人，2020 年。可能影响 COVID-19 疫苗开发和抗体治疗的漂移变体的出现。 病原体 2020, 9(5), 324; DOI： https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020。新闻发布会。 Covid-19：在英国发现了新的冠状病毒变种。 16 年 2020 月 XNUMX 日发布。DOI： https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. 卓有成效的中和抗体管道带来了击败 SARS-Cov-2 的希望。 药理学趋势。 第 41 卷，第 11 期，2020 年 815 月，第 829-XNUMX 页。 DOI： https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M.、Ferraro S. 等人，2020 年。抗 SARS-CoV-2 中和单克隆抗体：临床管道。 mAbs 第 12 卷，2020 – 第 1 期。在线发布：15 年 2020 月 XNUMX 日。DOI： https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

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