microRNA：对病毒感染作用机制的新认识及其意义

MicroRNA 或简称 miRNA（不要与 mRNA 或信使 RNA 混淆）于 1993 年被发现，并且在过去二十年左右的时间里因其在调节基因表达中的作用而被广泛研究。 miRNA 在各种身体细胞和组织中的表达不同。 贝尔法斯特女王大学的科学家最近的研究揭示了当体细胞受到病毒攻击时 miRNA 在免疫系统调节中的机制作用。 这些发现将导致对该疾病及其作为新治疗开发目标的开发的深入了解。  

在过去的二十年中，由于其在转录后调控过程中发挥的作用，例如分化、代谢稳态、增殖和凋亡^{（1-5） ，} microRNA（miRNA）受到了广泛关注。miRNA是短小的单链RNA序列，不编码任何蛋白质。它们来源于较大的前体，即双链RNA。miRNA的生物合成始于细胞核，首先由RNA聚合酶II生成初级miRNA转录本，然后由酶复合物对初级转录本进行修剪，释放出前体miRNA的发夹结构。随后，初级miRNA被输出到细胞质中，在那里被DICER（一种进一步切割前体miRNA的蛋白质复合物）切割，从而产生成熟的单链miRNA。成熟的 miRNA 会整合到 RNA 诱导沉默复合物 (RISC) 中，通过将 RISC 连接到靶 mRNA 的 3' 非翻译区 (UTR) 内的互补区域，诱导转录后基因沉默。

故事始于1993年，Lee及其同事在秀丽隐杆线虫（C. elegans）中发现了miRNA ⁽⁶⁾。他们观察到，LIN-14蛋白的表达受到另一个转录基因lin-4的下调，而这种下调对于秀丽隐杆线虫幼虫从L1期发育到L2期至关重要。转录的lin-4通过与lin-4 mRNA的3'UTR区域互补结合，从而下调LIN-14的表达，而lin-4 mRNA的水平几乎没有变化。这种现象最初被认为仅限于秀丽隐杆线虫，直到2000年左右，人们才在其他动物物种中发现了miRNA ⁽⁷⁾。此后，大量研究论文涌现，描述了在动植物中发现和存在miRNA的情况。迄今为止，已发现超过25000种miRNA，但对于许多miRNA而言，它们在生物体生物学中的确切作用仍然未知。

miRNA通过与所调控mRNA 3'非翻译区（3'UTR）的互补位点结合，在转录后水平抑制mRNA的表达，从而发挥作用。强互补性会促使mRNA降解，而弱互补性虽然不会引起mRNA水平的变化，但会抑制翻译。尽管miRNA的主要作用是转录抑制，但在少数情况下，它们也具有激活作用^（8）。miRNA在生物体发育过程中发挥着不可或缺的作用，从胚胎期到器官和器官系统的发育，它们都参与调控基因及其产物^（9-11）。除了维持细胞稳态外，miRNA还与多种疾病相关，例如癌症（miRNA既可以作为基因的激活因子，也可以作为基因的抑制因子）、神经退行性疾病和心血管疾病。了解和阐明miRNA在各种疾病中的作用，有助于发现新的生物标志物，并开发新的疾病预防治疗方法。miRNA在细菌和病毒等微生物感染的发生发展过程中也发挥着关键作用，它们通过调控免疫系统基因，使机体对疾病产生有效的反应。在病毒感染的情况下，I型干扰素（IFN-α和IFN-β）作为抗病毒细胞因子被释放，进而调节免疫系统以启动对抗反应^（12）。干扰素的产生在转录和翻译水平上都受到严格调控，并在决定宿主的抗病毒反应中起着至关重要的作用。然而，病毒已经进化到足以欺骗宿主细胞抑制这种免疫反应，从而使病毒能够复制，并加剧疾病症状^{（12, 13）}。宿主在病毒感染后产生的干扰素与感染病毒对其的抑制之间的相互作用的严格控制，决定了该病毒引起的疾病的程度和持续时间。尽管 IFN 产生和相关 IFN 刺激基因 (ISG) 的转录控制已得到充分证实⁽¹⁴⁾，但翻译控制机制仍然难以捉摸⁽¹⁵⁾。

加拿大麦吉尔大学和贝尔法斯特女王大学的研究人员最近开展的一项研究，从机制上阐明了IFN产生的翻译调控机制，重点揭示了4EHP蛋白在抑制IFN-β产生中的作用以及miRNA miR-34a的参与。4EHP通过调节miR-34a诱导的Ifnb1 mRNA翻译沉默来下调IFN的产生。RNA病毒感染和IFN-β诱导会增加miR-34a miRNA的水平，从而触发一个负反馈调节环路，该环路通过4EHP抑制IFN-β的表达^（16）。鉴于目前由COVID-19（一种RNA病毒感染）引起的全球大流行，这项研究意义重大，因为它将有助于进一步了解该疾病，并通过使用设计激活剂/抑制剂调节miR-34a miRNA的水平，并在临床试验中测试其对干扰素（IFN）反应的影响，从而为应对感染提供新的方法。已有报道称，IFN-β疗法已应用于临床试验^（17），而这项研究将通过强调miRNA在内在调节宿主翻译机制以维持体内平衡中的作用，帮助揭示其分子机制。

未来对这类以及其他已知和新兴的miRNA 的研究，结合这些发现与基因组学、转录组学和/或蛋白质组学数据，不仅能够增强我们对细胞相互作用和疾病机制的理解，而且还能够通过利用miRNA作为激活剂（利用 miRNA 作为激活剂来替代已突变或缺失的miRNA）和拮抗剂（利用 miRNA 作为拮抗剂来抑制该 mRNA 的异常上调），开发出针对常见和新兴的人类和动物疾病的新型 miRNA 疗法。

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案例  

1. Clairea T、Lamarthée B、Anglicheau D. MicroRNA：小分子，大效应，器官移植的最新观点：2021 年 26 月 – 第 1 卷 – 第 10 期 – 第 16-XNUMX 页。 DOI： https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Ambros V. 动物 microRNA 的功能。 自然。 2004, 431 (7006): 350–5。 DOI： https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. 巴特尔 DP。 MicroRNAs：基因组学、生物发生、机制和功能。 细胞。 2004, 116 (2): 281–97。 DOI： 10.1016/S0092-8674(04)00045-5

4. Jansson MD 和 Lund AH MicroRNA 和癌症。 分子肿瘤学。 2012, 6 (6): 590-610。 DOI： https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M、Mohan M. MicroRNA：历史、生物发生及其在动物发育和疾病中的演变作用。 兽医病理. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Rosalind C. Lee、Rhonda L. Feinbaum、维克多·安布罗斯。 秀丽隐杆线虫异时基因 lin-4 编码与 lin-14 具有反义互补性的小 RNA，细胞，第 75 卷，第 5,1993 期，843 年，第 854-0092 页，ISSN 8674-XNUMX。 DOI： https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Pasquinelli A.、Reinhart B.、Slack F. et al. 序列和时间表达的守恒 让-7 异时调节RNA。 自然   86–89 (2000)。 DOI： https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S、Tong Y 和 Steitz JA。 从抑制切换到激活：MicroRNA 可以上调翻译。 科学  21 年 2007 月 318 日：卷。 5858，第 1931 期，第 1934-XNUMX 页。 DOI： https://doi.org/10.1126/science.1149460 

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16. 张 X，Chapat C 等。 帽结合蛋白 4EHP 对微小 RNA 介导的抗病毒免疫的翻译控制。 分子细胞 81, 1–14 2021。出版时间：12 年 2021 月 XNUMX 日。DOI：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. 用于治疗 COVID-19 的干扰素-β：皮下给药更有效。 科学的欧洲人。 12 年 2021 月 XNUMX 日发布。可在线获取 http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/interferon-%ce%b2-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ 于14年2021月XNUMX日访问。  

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