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microRNA:对病毒感染作用机制的新认识及其意义

Covid-19microRNA:对病毒感染作用机制的新认识及其意义

MicroRNA 或简称 miRNA(不要与 mRNA 或信使 RNA 混淆)于 1993 年被发现,并且在过去二十年左右的时间里因其在调节基因表达中的作用而被广泛研究。 miRNA 在各种身体细胞和组织中的表达不同。 贝尔法斯特女王大学的科学家最近的研究揭示了当体细胞受到病毒攻击时 miRNA 在免疫系统调节中的机制作用。 这些发现将导致对该疾病及其作为新治疗开发目标的开发的深入了解。  

MicroRNAs 或 miRNAs 在过去的 XNUMX 年中因其在分化、代谢稳态、增殖和凋亡等转录后过程中的作用而广受欢迎 (1-5). miRNA 是小的单链 RNA 序列,不编码任何蛋白质。 它们来自较大的前体,即双链 RNA。 miRNA 的生物发生始于细胞核,包括通过以下方式产生初级 miRNA 转录本。 RNA 聚合酶 II 然后修剪初级转录物以通过酶复合物释放 pre-miRNA 发夹。 然后初级 miRNA 被输出到细胞质,在那里它被 DICER(一种进一步切割前 miRNA 的蛋白质复合物)作用,从而产生成熟的单链 miRNA。 成熟的 miRNA 将自身整合为 RNA 诱导沉默复合体 (RISC) 的一部分,并通过将 RISC 固定到目标 mRNA 中 3' 非翻译区 (UTR) 内的互补区域来诱导转录后基因沉默。 

故事开始于 1993 年在 秀丽隐杆线虫 李和他的同事 (6). 观察到 LIN-14 蛋白被另一个称为 lin-4 的转录基因下调,这种下调是幼虫发育所必需的。 秀丽隐杆线虫 从 L1 阶段到 L2 阶段。 转录的 lin-4 通过与 lin-14 mRNA 的 3'UTR 区域的互补结合导致 LIN-4 表达下调,而 lin-4 的 mRNA 水平几乎没有变化。 这种现象最初被认为是独有的和特有的 C. 线虫, 直到大约 2000 年,当它们在其他动物物种中被发现时 (7). 从那时起,大量研究文章描述了植物和动物中 miRNA 的发现和存在。 迄今为止,已经发现了超过 25000 种 miRNA,对于许多 miRNA,它们在生物体生物学中的确切作用仍然难以捉摸。 

miRNA 通过与它们控制的 mRNA 的 3' UTR 中的互补位点结合,对 mRNA 进行转录后抑制,从而发挥其作用。 强互补性标记 mRNA 降解,而弱互补性不会引起 mRNA 水平的任何变化,但会抑制翻译。 尽管 miRNA 的主要作用是转录抑制,但它们在极少数情况下也充当激活剂 (8). miRNA通过调控从胚胎状态到器官和器官系统发育的基因和基因产物,在生物体的发育中发挥着不可或缺的作用。 (9-11). 除了在维持细胞稳态方面的作用外,miRNA 还与各种疾病有关,例如癌症(miRNA 作为基因的激活剂和抑制剂)、神经退行性疾病和心血管疾病。 了解和阐明它们在各种疾病中的作用可以导致新的生物标志物发现以及伴随的疾病预防的新治疗方法。 miRNA 还通过调节免疫系统的基因对疾病产生有效反应,在细菌和病毒等微生物引起的感染的发展和发病机制中发挥关键作用。 在病毒感染的情况下,I型干扰素(干扰素α和干扰素β)作为抗病毒细胞因子被释放,进而调节免疫系统以产生好斗的反应 (12)。 干扰素的产生在转录和翻译水平上都受到严格调控,并且在决定宿主的抗病毒反应方面发挥着关键作用。 然而,病毒已经进化到足以欺骗宿主细胞抑制这种免疫反应,为病毒的复制提供了优势,从而加重了疾病症状 (12,13). 病毒感染时宿主产生 IFN 与感染病毒抑制 IFN 之间相互作用的严格控制决定了由所述病毒引起的疾病的程度和持续时间。 尽管 IFN 产生和相关 IFN 刺激基因 (ISG) 的转录控制已经确立 (14),翻译控制的机制仍然难以捉摸 (15)

加拿大麦吉尔大学的研究人员最近的一项研究 皇后大学, 贝尔法斯特提供了对翻译控制的机械理解 干扰素 生产突出了 4EHP 蛋白在抑制 IFN-β 产生和参与 miRNA、miR-34a 中的作用。 4EHP 通过调节 miR-34a 诱导的 Ifnb1 mRNA 的翻译沉默来下调 IFN 的产生。 RNA 病毒感染和 IFN β 诱导增加 miR-34a miRNA 的水平,触发负反馈调节回路,通过 4EHP 抑制 IFN β 表达 (16). 这项研究在当前的大流行之后具有重要意义 Covid-19 (由 RNA 病毒引起的感染),因为它将有助于进一步了解该疾病,并通过使用设计的激活剂/抑制剂调节 miR-34a miRNA 的水平并在临床试验中对其进行测试,从而找到应对感染的新方法它对干扰素反应的影响。 已有使用 IFN β 疗法进行临床试验的报告 (17) 这项研究将通过突出 miRNA 在本质上调节宿主翻译机制以维持稳态环境中的作用来帮助解开分子机制。 

未来对这些和其他已知和新兴 miRNA 的调查和研究,加上这些发现与基因组、转录组和/或蛋白质组数据的整合,不仅将增强我们对细胞相互作用和疾病的机制理解,而且还将导致新的 miRNA通过利用 miRNA 作为激活剂(利用 miRNA 作为激活剂来替代已突变或删除的 miRNA)和拮抗剂(利用 miRNA 作为拮抗剂,其中所述 mRNA 异常上调)治疗流行和新出现的人类和动物疾病。  

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參考資料  

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拉杰夫·索尼
拉杰夫·索尼https://www.RajeevSoni.org/
Rajeev Soni 博士 (ORCID ID : 0000-0001-7126-5864) 拥有博士学位。 拥有英国剑桥大学生物技术学士学位,并在斯克里普斯研究所、诺华、诺维信、Ranbaxy、Biocon、Biomerieux 等全球多家机构和跨国公司工作 25 年,并担任美国海军研究实验室的首席研究员在药物发现、分子诊断、蛋白质表达、生物制造和业务发展方面。

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