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鉴于最近关于血凝块罕见副作用的原因的发现,基于腺病毒的 COVID-19 疫苗(如牛津阿斯利康)的未来

用作载体以生产 COVID-19 疫苗的三种腺病毒与血小板因子 4 (PF4) 结合,血小板因子 XNUMX (PFXNUMX) 是一种与凝血障碍发病机制有关的蛋白质。 

基于腺病毒的 COVID-19 疫苗 例如牛津/阿斯利康的 ChAdOx1 使用普通感冒的弱化和转基因版本 病毒 腺病毒(DNA 病毒)作为新型冠状病毒nCoV-2019病毒蛋白在人体内表达的载体。表达的病毒蛋白反过来充当主动免疫发展的抗原。所使用的腺病毒是无复制能力的,这意味着它不能在人体内复制,但作为载体,它提供了翻译编码新型刺突蛋白(S)的整合基因的机会。 冠状病毒1。其他载体,例如人类 腺病毒 26 型(HAdV-D26;用于 Janssen COVID 疫苗)和人类 腺病毒 5 型 (HAdV-C5) 也被用于生成 疫苗 对抗 SARS-CoV-2。 

牛津/阿斯利康 COVID-19 疫苗(ChAdOx1 nCoV-2019)在临床试验中被发现有效,并获得了多个国家监管机构的批准(于 30 年 2020 月 19 日获得英国 MHRA 的批准)。 与当时可用的其他 COVID-19 疫苗(mRNA 疫苗)不同,这被认为在储存和物流方面具有相对优势。 很快,它成为抗击全球大流行的主要疫苗,并为保护全世界人民免受 COVID-XNUMX 的侵害做出了重大贡献。  

然而,当欧盟和英国报告了约 19 例罕见的血栓事件(超过 37 万人接种疫苗)时,人们怀疑阿斯利康的 COVID-17 疫苗与血栓之间可能存在联系。鉴于这种可能的副作用,随后辉瑞或 Moderna 的 mRNA 疫苗 被推荐适用于 30 岁以下的人群。但是,在接种使用 ChAdOx19(黑猩猩)的阿斯利康 COVID-1 疫苗的人中,会出现罕见的凝血障碍,例如血小板减少综合征 (TTS),这是一种类似于肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 的病症 腺病毒 Y25)载体的产生及其涉及的潜在机制仍不清楚。  

Alexander T. Baker 等人最近在 Science Advances 上发表的一项研究。表明这三个 腺病毒 用作生产 SARS-CoV-2 的载体 疫苗,与血小板因子 4 (PF4) 结合,这是一种与 HIT 和 TTS 发病机制有关的蛋白质。 

使用称为 SPR(表面等离子共振)的技术,结果表明 PF4 不仅与这些载体的纯载体制剂结合,而且还与 疫苗 源自这些载体,具有相似的亲和力。这种相互作用是由于 PF4 中存在强正电表面电位,这有助于与腺病毒载体上整体强负电电位结合。在施用 ChAdOx1 新冠疫苗的情况下,注射到肌肉中的疫苗可能会渗漏到血流中,导致如上所述的 ChAdOx1/PF4 复合物的形成。在极少数情况下,身体会将这种复合体识别为外来物质 病毒 并触发 PF4 抗体的形成。 PF4抗体的释放进一步导致PF4聚集,从而形成血栓,导致进一步的并发症,在某些情况下甚至导致患者死亡。迄今为止,英国已接种的近 73 万剂阿斯利康疫苗中,已导致 50 人死亡。 

在第一剂疫苗后所见的 TTS 效应比第二剂疫苗更为显着,这表明抗 P4 抗体可能不会持久。 ChAdOx-1/PF4 复合物受到肝素的抑制,肝素在 HIT 中起关键作用。 肝素与 P4 蛋白的多个拷贝结合并与抗 P4 抗体形成聚集体,从而刺激血小板活化并最终导致血凝块。  

这些罕见的危及生命的事件表明有必要设计载体 病毒 以这种方式,以避免与细胞蛋白质发生任何相互作用,从而导致 SAR(严重不良反应),从而导致患者死亡。此外,人们可以考虑设计替代策略 疫苗 基于蛋白质亚基而不是DNA。 

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来源:  

  1. 牛津/阿斯利康 COVID-19 疫苗 (ChAdOx1 nCoV-2019) 被发现有效并获得批准。 科学的欧洲人。 30 年 2020 月 XNUMX 日发布。可在 http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/ 
  1. Soni R. 2021. AstraZeneca 的 COVID-19 疫苗与血凝块之间的可能联系:30 多岁以下将获得辉瑞或 Moderna 的 mRNA 疫苗。 科学的欧洲人。 7 年 2021 月 XNUMX 日发布。可在 http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/  
  1. 贝克在,  2021. ChAdOx1 与 CAR 和 PF4 相互作用,对血栓形成和血小板减少综合征产生影响。 科学进步。 第 7 卷,第 49 期。1 年 2021 月 XNUMX 日发布。DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.abl8213 

 
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拉杰夫·索尼
拉杰夫·索尼https://www.RajeevSoni.org/
Rajeev Soni 博士 (ORCID ID : 0000-0001-7126-5864) 拥有博士学位。 拥有英国剑桥大学生物技术学士学位,并在斯克里普斯研究所、诺华、诺维信、Ranbaxy、Biocon、Biomerieux 等全球多家机构和跨国公司工作 25 年,并担任美国海军研究实验室的首席研究员在药物发现、分子诊断、蛋白质表达、生物制造和业务发展方面。

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