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默克 (Merck) 的 Molnupiravir 和辉瑞 (Pfizer) 的 Paxlovid 这两种针对 COVID-19 的新型抗病毒药物能否加速大流行的结束?

Covid-19默克 (Merck) 的 Molnupiravir 和辉瑞 (Pfizer) 的 Paxlovid 这两种针对 COVID-19 的新型抗病毒药物能否加速大流行的结束?

Molnupiravir 是世界上第一种针对 COVID-19 的口服药物(由英国 MHRA 批准),以及即将推出的药物如 Paxlovid 和持续的疫苗接种活动,人们希望 COVID-19 大流行可能很快结束,使生活恢复正常。 莫那比拉韦 (Lagevrio) 是一种广谱药物,由于其作用机制,可有效对抗包括 VOCs(关注变体)在内的多种冠状病毒。 这些口服药物的主要优点是它们降低了住院重症监护的成本(因为它们可以在非住院环境中口服),从而减轻医疗保健系统和资源的负担,如果出现以下情况,可以阻止疾病的临床进展到严重程度及时(发病后五天内)服用并预防死亡,并且对多种冠状病毒有效,包括挥发性有机化合物。 

自 19 年 5 月以来,COVID-2020 大流行已夺去了超过 252 万人的生命,全世界有超过 XNUMX 亿病例,并造成了前所未有的财政和经济负担。  

疫苗紧急授权的引入,加上超大规模的疫苗接种活动,大大降低了疫苗接种前死亡率的 10% 左右。 但是,从表 I 中提到的数据可以明显看出,大流行似乎并没有接近尾声。  

表 I. 与接种疫苗的人群相比,死亡率的现状与新的 COVID-19 病例数 

 每天死亡人数(7 天平均值)
  
每天的新病例数(7 天平均值) 
 
已接种至少一剂疫苗的人口百分比 已接种两剂疫苗的人的百分比。 
 
UK  200 42,000 74.8 68.3 
美国 1100 75,000 67.9 58.6 
保加利亚 171 3,700 – 22.9 
世界  7500 500,000 51.6  40.5  
(资源: 世界世界计; 信息指示截至 11 年 2021 月 XNUMX 日)。 

事实上,目前有几个国家似乎正处于第三波的阵痛之中。 整个欧洲的 COVID-19 病例已开始达到创纪录的水平,使该地区成为大流行的中心。 过去几周,欧洲和中亚的 COVID-6 病例数分别增加了 12% 和 19%。 上个月,该地区的 COVID-55 新病例增加了 19% 以上,占全球所有病例的 59%,占报告死亡人数的 48%。1 与西欧相比,由于疫苗接种率低,罗马尼亚、保加利亚、乌克兰等中欧和东欧国家的情况更加复杂。  

美国的情况远不能令人满意。 在中国,有媒体报道称,北京围栏是为了防止国内多个省份爆发疫情。 尽管达到了疫苗接种水平,但如果这些目前的趋势有任何迹象,似乎并不能保证世界其他地区不会出现与我们目前在欧洲和中亚看到的情况类似的情况,在可预见的未来。 

在此背景下,最近宣布的两种新型抗病毒药丸(默克的 Molnupiravir 和辉瑞的 Paxlovid)针对 COVID-19 的临床试验令人鼓舞的结果以及随后 Molnupiravir 在英国的快速批准作为新的口服二线药物获得了越来越重要的意义为最近诊断的病例提供保护(接种疫苗后)防止疾病症状的进展,从而防止住院甚至死亡的需要。  

当前应对大流行的方法  

冠状病毒在复制过程中显示出非常高的错误率(由于缺乏其聚合酶的校对核酸酶活性),这些错误率仍未得到纠正并积累成为变异源。 传播越多,复制错误就越多,基因组中的突变也就越多,从而导致新变异的进化。 因此,限制传播的社会限制对于预防新病例以及防止新变异的进化很重要。 到目前为止,疫苗接种在预防需要住院治疗的疾病症状和严重程度方面显示出巨大的希望。 在疫苗接种率高的国家,例如英国,死亡率下降到早期阶段的 10% 左右。 然而,很多人需要住院治疗。  

对于轻度到重度的病例,已经尝试了各种方法。 中度严重的病例需要氧气支持,而严重的病例则需要在重症监护下插管。 地塞米松被发现在严重的住院病例中最具成本效益。 抗病毒药物瑞德西韦似乎有效但价格昂贵,因此不太可能成为 COVID-19 的具有成本效益的治疗方法2.  

表二。 基于作用机制的 COVID-19 药物分类

毒品组3 有效对抗
SARS-COV-2 
作用机理  
药物/候选人  
1.靶向蛋白质的药物
或病毒的RNA   
1.1 抑制病毒进入人体细胞 
恢复期血浆、单克隆抗体、
纳米抗体、微型蛋白质、人可溶性 ACE-2、卡莫司他、度他雄胺、丙磺胺、溴己新、托铁蛋白 
 1.2 病毒蛋白酶的抑制作用 洛匹那韦/利托那韦,  PF-07321332, 
PF-07304814, GC376 
 1.3 病毒RNA的抑制  瑞德西韦、法匹拉韦、 莫那比拉韦,
AT-527、Merimepodib、PTC299 
2.干扰蛋白质或生物的药剂
主机中的进程
支持病毒 
2.1 抑制支持病毒的宿主蛋白Plitidepsin、氟伏沙明、伊维菌素 
 2.2 支持宿主自然免疫  干扰素  

COVID-19 的抗病毒药物分为三组(参见上面表 II 中的第 1 点)。 第一组药物包括 Umifenovir(目前在俄罗斯和中国用于治疗流感)抑制病毒进入人体细胞,而第二组包括病毒 RNA 抑制剂,如 Remdesivir、Favipiravir 和 Molnupiravir,作为竞争性核苷类似物引起多重无义突变(RNA 突变),从而干扰病毒复制。 第三组是病毒蛋白酶抑制剂,如洛匹那韦/利托那韦、PF-07321332 和 PF-07304814,它们可阻断病毒蛋白酶,从而使病毒无法制造新病毒,从而降低病毒载量。  

尽管之前发生过几次流感流行和最近两次冠状病毒爆发(2003 年中国爆发归因于 SARS-CoV 和 2012 年中东呼吸综合征爆发),但只有一种抗病毒药物(瑞德西韦)出现了曙光,并且可能具有一定的疗效。帮助应对当前的大流行,尽管它最初是为治疗丙型肝炎和埃博拉而开发的。 瑞德西韦有助于在医院环境中治疗具有严重症状的 COVID-19 患者,但成本高昂,因此无法提供负担得起的具有成本效益的治疗。 

目前需要的是可以阻止新的 COVID-19 病例从无症状临床进展到轻度到中度或重度的药物,从而最大限度地减少住院需求并防止与 COVID-XNUMX 相关的死亡。  

Molnupiravir 和 PF-07321332,这两种抗病毒药物有望阻止无症状或轻度病例的临床进展  

冠状病毒使用依赖于 RNA 的 RNA 聚合酶 (RdRp) 来复制和转录其 RNA 基因组,这使得 RdRp 成为抗冠状病毒药物的重要靶点4.  

Molnupiravir 是病毒 RNA 聚合酶的抑制剂,它是病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶中的一种竞争性核苷类似物,可引起多个无义突变,从而诱导 RNA 突变。 它增加了病毒 RNA 突变的频率并削弱了 SARS-CoV-2 的复制。 它通过一种称为“致死突变”的机制抑制病毒复制。 Molnupiravir 破坏了 SARS-CoV-2 基因组复制的保真度,并通过在称为“错误灾难”的过程中促进错误积累来阻止病毒传播 4,5.  

Molnupiravir 由 Ridgeback 疗法公司和 MSD(默克公司)开发,商品名为 Lagevrio,是 ß-D-N4-羟基胞苷的前药,已被证明可以在设计为具有人肺组织的小鼠中减少 100,000 倍的病毒复制6. 在雪貂的情况下,molnupiravir不仅减轻了症状,而且在24小时内实现了零病毒传播6. 在一项旨在评估药物的安全性、耐受性和药代动力学的随机、双盲、安慰剂对照、首次人体研究中,莫鲁拉韦耐受性良好,无显着不良事件共 130 个科目7,8. 在 2/3 期临床试验中,发现 Lagevrio 可有效将患有轻度至中度 COVID-19 的非住院成人的住院或死亡风险降低 50%9. 因此,Lagevrio 是世界上第一个获批的可以口服而不是静脉注射的抗病毒药物。 这很重要,因为它可以在 COVID-19 发展到严重阶段之前在非医院环境中进行管理。 应在 COVID-19 检测呈阳性后并在症状出现后五天内尽快服用。 然而,它不能被视为疫苗接种的替代品,因此疫苗接种运动应继续进行。 

另一方面,Paxlovid (PF-07321332) 通过抑制病毒蛋白酶 SARS-CoV-2-3CL 蛋白酶起作用,该蛋白酶是冠状病毒复制所需的酶。 它可单独使用或与低剂量利托那韦联合使用。  

利托那韦是一种 HIV 蛋白酶抑制剂,通常与其他蛋白酶抑制剂一起给药,作为 HIV 高效抗逆转录病毒疗法的一部分,因为它抑制了伙伴药物的肝脏代谢。  

基于 2/3 期 EPIC-HR(高危患者对 COVID-19 蛋白酶抑制的评估)的中期分析10 对非住院成年 COVID-19 患者进行的随机、双盲研究,这些患者有发展为严重疾病的高风险,Paxlovid 显示,与安慰剂相比,患者的 COVID-89 相关住院或死亡风险降低了 19%症状出现后三天内治疗。 与 Paxlovid 相关的不良事件与安慰剂相当,并且强度非常轻微。 

Paxlovid 的另一个优点是它在体外对循环关注的变异 (VOC) 以及其他已知的冠状病毒表现出强大的抗病毒活性。 因此,Paxlovid 有可能被用作多种冠状病毒感染的治疗剂。  

不久之后,我们就会看到 Paxlovid 以及一种对抗 COVID-19 的治疗剂获得批准。 

Molnupiravir 是干扰病毒 RNA 复制的核苷类似物,而 Paxlovid 是 3CL 蛋白酶的抑制剂,XNUMXCL 蛋白酶是冠状病毒复制所需的酶。 

对这两种口服抗病毒药物提出的主要问题将围绕它们的有效性、安全性、它们是否对现有和即将出现的变种起作用、对这些药物的耐药性的发展以及它们在较贫穷国家的可及性11. 虽然 Molnupiravir 和 Paxlovid 在前三个问题的答案中都表现良好,但重要的是要分析对这两种药物都没有反应的人以排除病毒耐药性,并监测免疫系统较弱的人并给予这些药物用于 COVID-19 治疗的药物。 除了病毒耐药性之外,这些药物对第三世界国家的可及性将对减少大流行构成重大威胁,因为这些国家可能无法负担得起,例如,Molnupiravir 的治疗费用为每位患者 700 美元,而 Paxlovid 的治疗费用仍为被看到,但可能在同一个球场。 另一个挑战可能是较富裕和富裕的国家可能开始为本国人口囤积剂量,从而使所有人难以获得。 即使向较贫穷的国家提供这种药物(molnupiravir),他们也可能没有诊断能力在患者的病程早期治疗使用 molnupiravir 的患者,此时治疗可能是最有效的12

尽管如此,这两种新型抗病毒药物似乎在治疗 COVID-19 方面具有巨大潜力,可能有助于加速大流行的结束,使 COVID-19 成为一种影响较小的地方病。 

***

参考文献:  

  1. 世卫组织欧洲 2021。声明 – COVID-19 更新:欧洲和中亚再次成为大流行的中心。 4 年 2021 月 XNUMX 日发布。在线提供 此处  
  1. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE 等。 中度至重度呼吸道 COVID-19 的治疗:成本效用分析。 科学报告 11, 17787 (2021)。 https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 
  1. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI。 COVID-19 的抗病毒治疗:更新。 土耳其 J 医学科学。 2021 年 15 月 XNUMX 日。DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  
  1. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. 等。 莫诺匹拉韦诱导 SARS-CoV-2 突变的机制。 Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021)。 发布时间:11 年 2021 月 XNUMX 日。DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 
  1. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir:编码灾难。 Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021)。 发布时间:13 年 2021 月 XNUMX 日。DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 
  1. Soni R. 2021. Molnupiravir:一种治疗 COVID-19 的改变游戏规则的口服药丸。 科学的欧洲人。 5 年 2021 月 XNUMX 日发布。可在线获取: https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  
  1. Painter W.、Holman W. 等人 2021。Molnupiravir 的人类安全性、耐受性和药代动力学,一种具有抗 SARS-CoV-2 活性的新型广谱口服抗病毒药物。 抗菌药物和化疗。 19 年 2021 月 XNUMX 日在线发布。DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  
  1. ClinicalTrial.gov 2021。一项随机、双盲、安慰剂对照、首次人体研究,旨在评估健康志愿者口服 EIDD-2801 后的安全性、耐受性和药代动力学。 赞助商:Ridgeback Biotherapeutics, LP。 ClinicalTrials.gov 标识符:NCT04392219。 可在线获取 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 20 年 2021 月 XNUMX 日访问。 
  1. 英国政府 2021 年新闻稿– MHRA 批准的首个针对 COVID-19 的口服抗病毒药物 Lagevrio(molnupiravir)。 4 年 2021 月 XNUMX 日发布。可在线获取: https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   
  1. 辉瑞 2021. 新闻——辉瑞的新型 COVID-19 口服抗病毒治疗候选药物在 89/2 期 EPIC-HR 研究的中期分析中将住院或死亡风险降低了 3%。 05 年 2021 月 XNUMX 日发布。在线提供 此处 
  1. Ledford H., 2021. COVID 抗病毒药丸:科学家们仍然想知道的。 自然新闻解说员。 10 年 2021 月 XNUMX 日发布。DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 
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