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2-Deoxy-D-Glucose(2-DG):一种潜在适用的抗 COVID-19 药物

Covid-192-Deoxy-D-Glucose(2-DG):一种潜在适用的抗 COVID-19 药物

2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)是一种抑制糖酵解的葡萄糖类似物,最近在印度获得了用于治疗中度至重度 COVID-19 患者的紧急使用授权(EUA)。 该分子因其抗癌特性而被广泛研究并用于临床试验。 除了用作抗癌剂外,2-DG 还具有抗炎特性。 根据 2FDG(一种放射性示踪剂 2-DG 类似物)在 COVID-18 患者发炎肺部积聚的 PET 扫描数据,假设 2-DG 可用于治疗由 SARS CoV-19 病毒引起的严重肺部炎症。 最近,印度监管机构根据第 2 阶段试验(公共领域无法获得数据)授予紧急使用授权。 使用 2-DG 在改善资源受限环境中获得抗 COVID-19 药物的机会方面具有重大意义,特别是考虑到疫苗和抗病毒药物由于高成本和供应限制而不太可能获得的事实很快就会占世界人口的很大一部分。 

自古以来,葡萄糖分子就被大自然选为几乎所有活细胞的主要能量来源,并且含有细胞生长和增殖所需的元素。 所有这些活细胞都经历葡萄糖代谢(糖酵解),这在癌症、病毒感染、年龄相关的发病率、神经元疾病(如癫痫等)中得到增强。 这为将称为 2-脱氧-D-葡萄糖 (2-DG) 的葡萄糖类似物用作阻断葡萄糖代谢的干扰分子提供了相关案例。  

在过去的 2 年里,6-DG 一直在巡回演出。 1958-60 年进行的研究表明 2-DG 不仅对糖酵解具有抑制作用1 以及小鼠的实体肿瘤和可移植肿瘤但对癌症患者也有好处3. 从那时起,使用 2-DG 进行了大量研究来预防癌症和肿瘤形成4-7,包括许多临床试验。 然而,2-DG分子在成为监管部门批准的药物方面还没有看到曙光。 

2-DG 不仅作为葡萄糖的类似物抑制糖酵解,而且通过干扰 N-连接的糖基化而起到甘露糖的类似物的作用。 这导致错误折叠的蛋白质导致内质网应激。 这使得 2-DG 可用于对抗在常氧和缺氧条件下生长的癌症8. 此外,2-DG 已被证明可诱导各种肿瘤细胞类型的自噬和细胞凋亡9,10. 在卡波西肉瘤相关疱疹病毒 (KSHV) 的情况下,2-DG 还通过干扰基因组复制和阻止病毒粒子的产生,在抑制病毒复制方面发挥作用7. 就其抗癌作用而言,2-DG 已被证明可抑制血管生成和转移。 有趣的是,2-DG 在免疫系统的激活中起着重要作用。 由于糖基化在免疫系统的抗原识别中起重要作用,而且 2-DG 抑制 N-连接糖基化的事实,它可能调节肿瘤细胞的抗原性。 2-DG 显示通过增加 CD8 细胞毒性 T 细胞向肿瘤部位的募集来增强依托泊苷诱导的抗肿瘤反应11,12. 2-DG 还减少了 LPS 驱动的氧化应激和肺毛细血管损伤以及炎症细胞因子的减少13. 已经进行了多项临床试验,将2-DG单独用作抗癌剂并与其他药物联合使用,安全剂量已缩小至63mg/kg。 超过此剂量,会出现心脏副作用,例如 QT 延长。 据观察,与口服 2-DG 相比,连续静脉内输注在功效方面产生了更好的结果并且副作用更小。 

如上所述,2-DG 抑制糖酵解和随后病毒复制的特性,加上肺中的免疫细胞(单核细胞和巨噬细胞)在 COVID-19 疾病期间变得高度糖酵解14,15, 已被多个团体利用作为低剂量放射治疗的佐剂来对抗 SARS CoV-2 复制16 或 2-DG 单独使用17,18. 2-DG 已单独用于两项临床试验17,18,由 Reddy 博士的实验室和新德里 DRDO 的 INMAS 赞助。 选择 2-DG 进行试验是基于其对 SARS CoV-2 的体外抑制潜力。 其中一项试验是 II 期试验,其中口服总剂量为 63mg/kg/天(早上 45mg/kg/天,晚上 18mg/kg/天),总共 28 天至 110科目17. 使用放射性示踪剂,18FDG(氟脱氧葡萄糖)和 PET(正电子发射断层扫描)显示放射性标记的 18FDG 在受 COVID-19 影响的患者的发炎肺中积聚。 这可能是由于 SARS CoV-2 感染导致肺部出现高代谢活动,2-DG 的优先积累会导致糖酵解受到抑制,进而导致病毒复制受到抑制。 该研究于 2020 年 2021 月完成。另一项 III 期试验于 90 年 45 月开始,其中口服剂量为 45mg/kg/天(早上 10mg/kg/天,晚上 220mg/kg/天)总共XNUMX天到XNUMX个科目18. 该试验预计将于 2021 年 XNUMX 月完成。 

但是,印度监管机构已授予 2-DG 的紧急使用授权,用于中重度 COVID-19 患者。 如果临床试验满足安全性和有效性数据的最低要求水平,那么 2-DG 可能会被批准作为用于中度至重度 COVID-19 患者的药物。 

2-DG 一旦被批准为药物,能否成为最近用于 COVID-19 的抗病毒药物的替代品? 可能会也可能不会,因为抗病毒药物对目标病毒具有特异性,对其他健康细胞的影响最小。 另一方面,由于其作用方式,2-DG 可能对健康细胞的影响很小。 然而,与抗病毒药物相比,2-DG 更具成本效益。 这对于在资源有限的环境中改善抗 COVID-19 药物的获取具有重大意义,特别是考虑到疫苗和抗病毒药物由于成本高昂和大部分人的供应限制而不太可能获得的事实。世界人口很快。 

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作者: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

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参考文献:  

  1. Nirenberg MW 和 Hogg J F. 2-脱氧-D-葡萄糖抑制 Ehrlich 腹水肿瘤细胞中的厌氧糖酵解。 癌症研究。 1958 年 18 月;5(518):21-13547043。 PMID:XNUMX。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  
  1. Laszlo J、Humphreys SR、Goldin A. 葡萄糖类似物(2-脱氧-D-葡萄糖、2-脱氧-D-半乳糖)对实验肿瘤的影响。 J. Natl。 癌症研究所24(2), 267-281, (1960)。 DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 
  1. Landau BR、Laszlo J、Stengle J 和 Burk D. 输注 2-脱氧-D-葡萄糖对癌症患者的某些代谢和药理作用。 J. Natl。 癌症研究所21, 485–494, (1958)。 https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  
  1. Jain VK、Kalia VK、Sharma R、Maharajan V 和 Menon M。2-脱氧-D-葡萄糖对人类癌细胞糖酵解、增殖动力学和辐射反应的影响。 国际。 J. 辐射。 肿瘤。 生物。 物理11, 943–950, (1985)。 https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  
  1. 克恩 KA,诺顿 JA。 通过葡萄糖拮抗剂 2-脱氧-D-葡萄糖抑制已建立的大鼠纤维肉瘤的生长。 外科手术。 1987 年 102 月;2(380):5-3039679。 PMID:XNUMX。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  
  1. Kaplan O、Navon G、里昂 RC、Faustino PJ、Straka EJ、Cohen JS。 2-脱氧葡萄糖对药物敏感和耐药人乳腺癌细胞的影响:代谢的毒性和磁共振波谱研究。 癌症研究。 1990 年 1 月 50 日;3(544):51-2297696。 PMID:XNUMX。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  
  1. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ 在缺氧与有氧条件下治疗的肿瘤细胞中,2-脱氧-D-葡萄糖诱导的细胞周期抑制和细胞毒性更大。 Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004)。 https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  
  1. 席华, 库尔托格鲁, Lampidis T J. 2-脱氧-D-葡萄糖的奇迹。 IUBMB生活。 66(2), 110-121, (2014)。 DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 
  1. Aft, R.、Zhang, F. 和 Gius, D. 2-脱氧-D-葡萄糖作为化疗剂的评估:细胞死亡机制。 Br J Cancer 87, 805–812 (2002)。 https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  
  1. Kurtoglu M、Gao N、Shang J、Maher JC、Lehrman MA 等。 在常氧条件下,2-脱氧-D-葡萄糖不是通过抑制糖酵解而是通过干扰N-连接的糖基化,在特定的肿瘤类型中引起细胞死亡。 摩尔。 癌症治疗。 6, 3049–3058, (2007)。 DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  
  1. Beteau M、Zunino B、Jacquin MA、Meynet O、Chiche J 等人。 糖酵解抑制与化学疗法的组合导致抗肿瘤免疫反应。 过程国家队阿卡德。 科学。 美国 109, 20071–20076, (2012)。 DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  
  1. 2-脱氧-d-葡萄糖(2-DG)对免疫系统影响的表征  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 
  1. Pandey S、Anang V、Singh S、Bhatt AN、Natarajan K、Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) 防止病原体驱动的急性炎症和相关毒性。 老龄化创新,4 (1), 885, (2020)。 DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 
  1. Ardestani A 和 Azizi Z。靶向葡萄糖代谢治疗 COVID-19。 SIG 转导 目标 疗法 6,112(2021)。 https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 
  1. 科多A.,  2020. 升高的葡萄糖水平通过 HIF-2α/糖酵解依赖轴有利于 SARS-CoV-1 感染和单核细胞反应。 细胞代谢。 32(3), 问题 3, 437-446, (2020)。 https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 
  1. 维尔马A 等。 一种多药理学佐剂 2-脱氧-D-葡萄糖与低剂量放射治疗的组合方法,以平息 COVID-19 管理中的细胞因子风暴。 (2020)。 https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 
  1. 2021 年临床试验注册。评估 2-脱氧-D-葡萄糖在 COVID -19 患者中的安全性和有效性的 II 期研究 (CTRI/2020/06/025664)。 可在线获取 http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 
  1. 2021 年临床试验注册。一项随机、两个治疗组的临床研究,旨在评估研究药物 2-脱氧-D-葡萄糖与 SOC 相比,与单独使用 SOC 相比,治疗中度至重度 COVID-19 患者的有效性和安全性。 (CTRI/2021/01/030231)。 可在线获取 http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

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