最近的分析和研究为保护人类免受正在迅速成为全球威胁的抗生素耐药性带来了希望。
1900世纪中期抗生素的发现是医学史上的一个重要里程碑，因为它对许多细菌感染和细菌性疾病具有神奇的疗效。抗生素曾被誉为“神奇药物”，如今，无论是在基础医疗保健还是在先进的医疗护理和技术中，抗生素都不可或缺，它们通过保护生命、治疗各种疾病以及辅助关键外科手术，真正改变了世界。
抗生素耐药性正在快速增长
抗生素是由微生物自然产生的药物，它们能够阻止或杀死细菌的生长。由于细菌感染自古以来就困扰着人类，因此抗生素至关重要。然而，“耐药”细菌会产生防御机制，使其能够抵抗抗生素的作用，而此前它们曾被抗生素杀死。这些耐药细菌能够抵抗任何抗生素的攻击，因此，如果这些细菌是致病菌，那么针对该疾病的标准疗法将失效，导致感染持续存在，并很容易传播给他人。因此，这些曾经“神奇”的抗生素不幸地开始失效或变得无效，这对全球医疗保健系统构成了巨大的威胁。耐药菌的数量每年已导致超过50万人死亡，并且由于它们以某种形式存在于全球近60%的人口中，正在悄然削弱抗生素在预防和治疗方面的效力。抗生素耐药性威胁着我们治愈结核病、肺炎等多种疾病的能力，也阻碍着我们在外科手术、癌症治疗等领域取得进展。据估计，到2050年，约有500,000万人将死于抗生素耐药性感染，或许有一天，抗生素将无法再像现在这样用于治疗危重感染。抗生素耐药性问题如今已成为一个重要的公共卫生议题，需要我们以紧迫感加以解决，以期拥有更美好的未来。世界各国的医学界、科学界和政府正在采取多项措施来实现这一目标。
世卫组织调查：“后抗生素时代”？
世界卫生组织（世卫组织）已通过其于2015年10月启动的全球抗菌素耐药性监测系统（GLASS）宣布，抗生素耐药性是一个高度优先且严重的公共卫生问题。该系统收集、分析并共享全球抗生素耐药性数据。截至2017年，已有52个国家（25个高收入国家、20个中等收入国家和7个低收入国家）加入GLASS。首份报告¹包含了来自22个国家（50万参与者）提供的抗生素耐药性水平信息，显示耐药性正以惊人的速度增长——总体耐药率高达62%至82%。世卫组织的这项举措旨在提高各国对这一严重问题的认识，并促进各国之间的协调，以在全球范围内应对这一严峻挑战。
我们本可以预防抗生素耐药性，但仍然可以
我们是如何走到今天这一步，以至于抗生素耐药性成为全球威胁的？答案很简单：我们过度使用和滥用抗生素。在过去的几十年里，医生们过度给所有患者开抗生素。此外，在许多国家，尤其是在亚洲和非洲的发展中国家，抗生素无需处方即可在当地药店购买。据估计，50% 的情况下，抗生素被用于治疗病毒感染，但实际上却毫无作用，因为无论是否服用抗生素，病毒都会完成其生命周期（通常为 3-10 天） 。事实上，抗生素（主要针对细菌）究竟如何对病毒产生作用，这本身就是一个错误，也是许多人无法理解的谜团！抗生素或许可以缓解一些病毒感染的症状。即便如此，这种做法在医学伦理上仍然是不合理的。正确的建议应该是，由于大多数病毒目前尚无有效治疗方法，感染只能自然痊愈。未来预防此类感染的方法是严格遵守个人卫生习惯，保持环境清洁。此外，抗生素被广泛用于提高全球农业产量，并作为生长补充剂喂养牲畜和食用动物（如鸡、牛、猪）。这样做也使人类面临摄入存在于这些食物或动物体内的耐药菌的巨大风险，导致耐药菌株在国界间频繁传播。
更复杂的是，过去几十年里，制药公司几乎没有研发出任何新的抗生素——上一次针对革兰氏阴性菌的新型抗生素还是四十年前研发的喹诺酮类药物。因此，就目前而言，我们不能指望通过增加抗生素种类来预防耐药性，因为这只会加剧耐药性和耐药性传播的问题。许多制药公司指出，研发任何新药首先都非常昂贵，因为这是一个漫长的过程，需要巨额投资，而且抗生素的潜在利润通常很低，公司往往难以实现收支平衡。更棘手的是，由于缺乏限制抗生素滥用的法律框架，一种新抗生素上市两年内，世界各地就会出现针对该抗生素的耐药菌株。无论从商业角度还是医学角度来看，这都令人担忧，因此，研发新的抗生素并非预防耐药性的根本之道。
世界卫生组织建议采取第二项行动计划来预防抗生素耐药性：
a) 医护人员在给人类或动物开具抗生素处方前，应进行仔细的评估。一项旨在减少任何临床环境中抗生素滥用的Cochrane系统评价<sup> 3 </sup>得出结论，其中“3天处方”法相当成功。该方法告知非细菌性感染患者，其病情将在3天内好转；如果症状恶化，则可服用抗生素——但通常不会恶化，因为病毒感染在此时已痊愈。b) 公众在被开具抗生素处方时应有信心提出问题，并且只有在确信绝对必要的情况下才能服用抗生素。他们还必须完成规定的剂量，以防止耐药菌株的快速生长。c) 农业从业者和畜牧业者应遵循规范、有限的抗生素使用方法，并且仅在必要时（例如治疗感染）使用。d) 各国政府应制定并执行国家层面的计划，以遏制抗生素的使用<sup> 1 </sup> 。需要根据发达国家和中低收入国家的具体需求，建立定制化的框架。
既然损害已经造成：解决抗生素耐药性
为了避免我们陷入“后抗生素时代”，回到青霉素（第一种被发现的抗生素）之前的时代，该领域正在进行大量的研究，其中不乏失败和偶尔的成功。近期多项研究揭示了应对甚至逆转抗生素耐药性的方法。发表在《抗菌化学疗法杂志》上的首项研究表明，当细菌产生耐药性时，它们限制抗生素作用的一种方式是产生一种酶（β-内酰胺酶），这种酶会破坏任何试图进入细胞（用于治疗）的抗生素。因此，抑制这种酶的活性可能有助于成功逆转抗生素耐药性。在随后发表于《分子微生物学》杂志上的一项由英国布里斯托大学同一研究团队与牛津大学合作完成的研究中，他们分析了两种此类酶抑制剂的有效性。这些抑制剂（属于双环硼酸酯类）对一种特定类型的抗生素（氨曲南）非常有效，在抑制剂存在的情况下，该抗生素能够杀死许多耐药菌。其中两种抑制剂阿维巴坦和瓦博巴坦目前正在进行临床试验，并已成功挽救了一名患有不治之症感染的患者的生命。尽管研究人员仅针对一种特定类型的抗生素取得了成功，但他们的研究成果为扭转抗生素耐药性的局面带来了希望。
在另一项发表于《科学报告》第6期的研究中，蒙特利尔大学的研究人员设计了一种阻断细菌间耐药性转移的新方法，而耐药性转移正是医院和医疗机构中抗生素耐药性传播的途径之一。细菌耐药基因编码在质粒（一种可以独立复制的小型DNA片段）上，这些质粒在细菌间转移，从而使耐药菌广泛传播。研究人员利用计算机筛选了一个包含多种小分子化合物的库，这些化合物能够与一种对质粒转移至关重要的蛋白质（TraE）结合。抑制剂结合位点可以从该蛋白质的三维分子结构中确定，研究发现，一旦潜在的抑制剂与该蛋白质结合，携带耐药基因的质粒的转移就会显著减少，这提示了一种限制和逆转抗生素耐药性的潜在策略。然而，这类研究需要蛋白质的三维分子结构，这在一定程度上限制了其应用，因为许多蛋白质的结构尚未被解析。尽管如此，这个想法令人鼓舞，此类抑制剂很可能在日常医疗保健中发挥重要作用。
抗生素耐药性正在威胁和破坏人类医疗保健领域几十年来取得的进步和成果，而这项工作的开展和实施将对人们过上健康生活的能力产生巨大的直接影响。
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来源（S）
1. 世界卫生组织。《全球抗菌素耐药性监测系统（GLASS）报告》。http ://www.who.int/glass/resources/publications/early-implementation-report/en/ [2018年1月29日访问]。
2. 世界卫生组织。如何阻止抗生素耐药性？以下是世卫组织的处方。http ://www.who.int/mediacentre/commentaries/stop-antibiotic-resistance/en/。[2018年2月10日访问]。
3. Arnold SR. 和 Straus SE. 2005. 改善门诊抗生素处方实践的干预措施。Cochrane系统评价数据库。19(4)。https ://doi.org/10.1002/14651858.CD003539.pub2
4. Jiménez-Castellanos JC 等. 2017. RamA 过表达驱动肺炎克雷伯菌包膜蛋白组变化，增强其获得性β-内酰胺类抗生素耐药性。抗菌化疗杂志。73(1) https://doi.org/10.1093/jac/dkx345
5. Calvopiña K. 等. 2017. 非经典β-内酰胺酶抑制剂对广泛耐药嗜麦芽窄食单胞菌临床分离株的疗效的结构/机制研究。分子微生物学。106(3)。https ://doi.org/10.1111/mmi.13831
6. Casu B. 等. 2017. 基于片段的筛选鉴定出质粒 pKM101 介导的抗菌素耐药性接合转移抑制剂的新靶点。Scientific Reports . 7(1). https://doi.org/10.1038/s41598-017-14953-1
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