心脏病发作（心肌梗塞）的基因治疗：猪改善心脏功能的研究

在心肌梗塞后的大型动物模型中，遗传物质的传递首次诱导心脏细胞去分化和增殖。 这导致心脏功能的改善。

根据 WHO, 全世界约有 25 万人受到影响 心脏病. 心脏病发作 - 称为 心肌梗塞 – 是由心脏冠状动脉之一突然阻塞引起的。 心脏病发作通过疤痕形成对幸存患者的心脏造成永久性结构损伤，并且器官无法克服失去 心脏 肌肉。 这经常会导致心力衰竭甚至死亡。 哺乳动物的心脏只能在出生后立即自我再生，不像鱼和蝾螈有能力终生再生心脏。 人类的心肌细胞或心肌细胞从此无法复制和再生丢失的组织。 已经尝试用干细胞疗法使大型动物的心脏再生，但迄今为止没有成功。

之前已经确定新组织可以通过现有心肌细胞的去分化和心肌细胞增殖在心脏中形成。 在包括人类在内的成年哺乳动物中发现心肌细胞增殖水平有限，因此增强这种特性被视为实现心脏修复的潜在途径。

先前对小鼠的研究表明，通过利用对心肌细胞成熟过程的理解，可以通过 microRNA (miRNA) 进行基因操作治疗来控制心肌细胞增殖。 MicroRNAs - 小的非编码 RNA 分子 - 在各种生物过程中调节基因表达。 基因 治疗是一种实验技术，涉及将遗传物质引入细胞以补偿异常基因或使关键蛋白质能够表达以治疗或预防疾病。 遗传物质货物通过使用病毒载体或载体传递，因为它们可以感染细胞。 通常使用腺相关病毒，因为它们具有更高的效率和能力，此外，它们长期使用是安全的，因为它们不会在人类中引起疾病​​。 以前的 基因治疗 在小鼠模型中的研究表明，一些人类 miRNA 可以刺激心肌梗死后小鼠的心脏再生。

在发表于 自然 8 月 199 日，研究人员首次在具有临床相关性的大型动物猪模型中描述了基因疗法，该疗法可以诱导心脏细胞在心脏病发作后愈合和再生。 猪心肌梗塞后，研究人员使用腺相关病毒载体 AAV 血清型 6 将一小块遗传物质 microRNA-25a 直接注射到猪的心脏组织中。 结果表明，猪的心脏功能得到了完全修复和恢复与对照组相比，一个月后的心肌梗塞。 总共 50 只接受治疗的动物表现出收缩功能的显着改善、肌肉质量的增加和心脏纤维化的减少。 疤痕的大小减少了 199%。 观察到 miRNA-199a 的已知靶标在接受治疗的动物中被下调，包括 Hippo 通路的两个因子，Hippo 通路是器官大小和生长的重要调节剂，并在细胞增殖、凋亡和分化中发挥作用。 miRNA-XNUMXa 的传播仅限于注射的心肌。 成像是使用心脏磁共振成像 (cMRI) 完成的，利用晚期钆增强 (LGE) – LGE (cMRI)。

该研究指出了在这种特定基因治疗中谨慎剂量的重要性。 microRNA 的长期、持续和不受控制的表达导致大多数接受治疗的猪受试者突然心律失常死亡。 因此，需要设计和传递人工 miRNA 模拟物，因为病毒介导的基因转移可能无法有效地达到预期目的。

目前的研究表明，提供有效的“基因药物”可以诱导心肌细胞去分化和增殖，从而刺激大型动物模型中的心脏修复——这里是猪，其心脏解剖结构和生理学与人类相似。 剂量将是至关重要的。 该研究加强了 miRNA 作为遗传工具的吸引力，因为它们能够同时调节和控制多个基因的水平。 该研究将很快进入临床试验。 使用这种疗法，可以为严重的心血管疾病开发新的有效疗法。

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来源（S）

1. Gabisonia K. 等。 2019. MicroRNA 疗法刺激猪心肌梗塞后不受控制的心脏修复。 自然。 https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. 等。 2012. 功能筛选确定了诱导心脏再生的 miRNA。 自然。 492. https://doi.org/10.1038/nature11739