心脏病发作（心肌梗塞）的基因治疗：猪改善心脏功能的研究

在心肌梗塞后的大型动物模型中，遗传物质的传递首次诱导心脏细胞去分化和增殖。 这导致心脏功能的改善。

据世界卫生组织统计，全球约有25万人患有心脏病。心脏病发作，也称为心肌梗死，是由冠状动脉突然阻塞引起的。心脏病发作会通过瘢痕形成对幸存者的心脏造成永久性结构损伤，并且心脏无法弥补心肌的损失。这通常会导致心力衰竭甚至死亡。与终生具有心脏再生能力的鱼类和蝾螈不同，哺乳动物的心脏只能在出生后立即再生。人类的心肌细胞（或称心肌细胞）此后便无法复制和再生受损组织。干细胞疗法曾被用于大型动物的心脏再生，但迄今为止尚未成功。

之前已经确定新组织可以通过现有心肌细胞的去分化和心肌细胞增殖在心脏中形成。 在包括人类在内的成年哺乳动物中发现心肌细胞增殖水平有限，因此增强这种特性被视为实现心脏修复的潜在途径。

先前的小鼠研究表明，利用对心肌细胞成熟过程的理解，可以通过microRNA（miRNA）基因操作疗法来控制心肌细胞增殖。microRNA是一种小型非编码RNA分子，能够调控多种生物过程中的基因表达。基因治疗是一种实验性技术，它将遗传物质导入细胞，以补偿异常基因或激活关键蛋白的表达，从而治疗或预防疾病。遗传物质通常通过病毒载体递送，因为病毒可以感染细胞。腺相关病毒因其效率和功能较高，且长期使用安全（不会引起人类疾病），而被广泛应用。先前的小鼠基因治疗研究表明，某些人类miRNA可以刺激小鼠心肌梗死后的心脏再生。

5月8日发表在《自然》杂志上的一项新研究中，研究人员首次在具有临床意义的大型动物模型——猪身上，描述了一种能够诱导心肌细胞在心脏病发作后修复和再生的基因疗法。在猪发生心肌梗死后，研究人员使用腺相关病毒载体AAV 6型，通过直接注射将一小段遗传物质microRNA-199a导入猪的心肌组织。结果显示，与对照组相比，接受治疗的猪在一个月后心脏功能完全修复并从心肌梗死中恢复。总共25只接受治疗的动物表现出显著的收缩功能改善、心肌质量增加和心肌纤维化减少。瘢痕面积缩小了50%。研究发现，接受治疗的动物体内miRNA-199a的已知靶基因表达下调，其中包括Hippo通路中的两个因子。Hippo通路是器官大小和生长的重要调节因子，并在细胞增殖、凋亡和分化中发挥作用。 miRNA-199a的扩散仅限于注射部位的心肌。成像采用心脏磁共振成像（cMRI），并利用了延迟钆增强（LGE）技术——LGE（cMRI）。

该研究指出了在这种特定基因治疗中谨慎剂量的重要性。 microRNA 的长期、持续和不受控制的表达导致大多数接受治疗的猪受试者突然心律失常死亡。 因此，需要设计和传递人工 miRNA 模拟物，因为病毒介导的基因转移可能无法有效地达到预期目的。

目前的研究表明，提供有效的“基因药物”可以诱导心肌细胞去分化和增殖，从而刺激大型动物模型中的心脏修复——这里是猪，其心脏解剖结构和生理学与人类相似。 剂量将是至关重要的。 该研究加强了 miRNA 作为遗传工具的吸引力，因为它们能够同时调节和控制多个基因的水平。 该研究将很快进入临床试验。 使用这种疗法，可以为严重的心血管疾病开发新的有效疗法。

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来源（S）

1. Gabisonia K. 等。 2019. MicroRNA 疗法刺激猪心肌梗塞后不受控制的心脏修复。 自然。 https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. 等。 2012. 功能筛选确定了诱导心脏再生的 miRNA。 自然。 492. https://doi.org/10.1038/nature11739