莫努匹拉韦（Molnupiravir）是一种胞苷核苷类似物，具有优异的口服生物利用度，并在I期和II期临床试验中取得了令人鼓舞的结果，有望成为对抗SARS-CoV-2病毒的“灵丹妙药”。与现有的注射型抗病毒药物相比，莫努匹拉韦的主要优势在于其可口服，并且在雪貂的临床前研究中已证实可在24小时内清除SARS-CoV-2病毒。
新冠肺炎疫情在全球范围内呈现出难以预测的欺骗性。尽管英国等国家因感染率大幅下降而逐步重启经济并放松封锁措施，但邻国法国却正面临第三波疫情，而印度等国家尽管在过去一年中做了充分的准备和能力建设，目前仍处于疫情最严重的阶段。虽然人们已经尝试了多种治疗方法来对抗新冠肺炎，例如使用地塞米松以及法匹拉韦和瑞德西韦等抗病毒药物，但目前仍在寻找有效的治疗方法，有239种抗病毒化合物正在研发中，这些化合物针对病毒生命周期的不同阶段<sup> 1</sup>。此外，人们还在测试其他方法来干扰病毒与宿主细胞的结合，从而阻止病毒进入细胞。这些方法包括开发能够与病毒刺突蛋白结合的蛋白质，从而阻止其与宿主细胞上的ACE<sub>2</sub>受体相互作用；或者开发能够与病毒刺突蛋白结合并抑制其进入宿主细胞的ACE<sub>2 </sub>受体诱饵。
一些药物被设计用来靶向病毒进入宿主细胞后形成的病毒蛋白。这些病毒蛋白会在病毒侵入宿主细胞、劫持细胞机制并开始合成自身蛋白后，利用这些蛋白进行基因组复制，最终制造出更多的病毒颗粒。在这些蛋白中，关键的靶点是RNA依赖性RNA聚合酶（ RdRp），它负责复制RNA。科学家们利用多种核苷和核苷酸类似物来诱导RdRp将它们掺入病毒RNA中，最终导致RdRp功能紊乱，从而阻止病毒复制。一些此类类似物已被用于治疗流感病毒感染，例如法匹拉韦和三氮唑韦林；利巴韦林，用于治疗呼吸道合胞病毒和丙型肝炎；加利地西韦，用于阻断埃博拉病毒、寨卡病毒和黄热病毒的复制；以及瑞德西韦，最初用于治疗埃博拉病毒感染。
尽管疫苗接种在减轻感染后的疾病严重程度方面带来了一定的希望，但它仍然无法阻止感染的传播。即使接种了有效的疫苗，人们仍然可能感染，这足以成为加快寻找抗病毒药物（包括广谱和特异性抗病毒药物，就像我们拥有对抗细菌的抗生素库一样）的充分理由。最近，一种名为莫努匹拉韦（Molnupiravir）的药物引起了人们的关注，它是一种胞苷核苷类似物，可以口服，并且已被证明可以对抗冠状病毒感染。丹尼森（Denison）及其同事报告称，莫努匹拉韦可以减少小鼠体内多种冠状病毒（包括SARS-CoV-2）的复制<sup> 2</sup>。研究表明，在经过基因改造、拥有人类肺组织的小鼠中，莫努匹拉韦可使病毒复制减少10万倍<sup> 3 </sup>。在雪貂身上，莫努匹拉韦不仅减轻了症状，而且在24小时内实现了病毒零传播<sup> 4</sup>。该研究的作者声称，这是首个证实口服药物能够快速阻断SARS-CoV-2传播的研究。尤其值得注意的是，即使传染源与接触动物长时间近距离接触，莫努匹拉韦治疗也能阻止病毒传播给未接受治疗的直接接触者。这种完全阻断可能有助于防止SARS-CoV- 2病毒的成功传播。在另一项仓鼠临床前研究中，莫努匹拉韦与法匹拉韦联合用药在降低病毒载量方面显示出比单独使用莫努匹拉韦或法匹拉韦更有效的联合疗效⁵。
一项随机、双盲、安慰剂对照的首次人体研究旨在评估莫努匹拉韦口服给药后在130名健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学，结果显示莫努匹拉韦耐受性良好，未发生显著不良事件<sup> 6,7</sup>。基于这些发现，一项针对202名非住院患者的II期研究显示，接受莫努匹拉韦治疗的早期COVID-19患者体内感染性病毒的下降速度更快。这些结果令人鼓舞，如果能得到正在进行的II/III期研究<sup> 8 </sup>以及已获批准的III期研究的支持，则可能对治疗和预防SARS-CoV-2病毒的传播具有重要意义。SARS-CoV-2病毒目前仍在世界大多数国家持续传播和变异。如果莫努匹拉韦在上述试验中显示出良好的效果，则需要开发大规模、高效的生产方法来实现其大规模生产。 Jamison 及其同事最近的研究描述了一种无需色谱分离的酶促两步法，利用胞苷合成莫努匹拉韦。第一步是酶促酰化，随后进行转氨反应，得到最终药物产品9。这对于扩大药物产品规模以供商业使用，开发一种经济高效的工艺，使受影响国家（特别是发展中国家和欠发达国家）能够以可负担的价格获得该药物，将特别有用。
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案例
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